Printer Friendly

After Star-D: treatment resistant depression/Star-D sonrasi: sagaltima direnen depresyon (SDD).

SDD Tanimi

SDD, genis anlamiyla, 'uygun sagaltimlara yanitsiz kalan major bir depresif donem' demektir. Ancak, hangi turdeki kac sagaltima yanitsizligin olcut alinmasi gerektigi belirsiz kalmis ve sagaltim stratejileri standardize edilememis gorunmektedir (1-3). Depresif bir donemin sagaltima yanit durumunu, dolayisiyla 'direnci' derecelendirmeyi deneyen Thase&Rush'in, 1995 ve 199Tdeki iki tanimlamasi asagida gosterilmistir (4,5).

Bu tablolara bakarak, 'kac tane uygun antidepresan denemesine yanitsizlik ortaya ciktiysa, o derecede bir direnc'ten soz etme egilimi dusunulebilir. Aynca, giderek, guclendirmelerin (ogmentasyon) daha az onemsendigi ve 'degisik gruplardan kac antidepresan kullanildiginin' onem kazandigi izlenimi de alinabilir.

Ancak, antidepresana yanit veren hastalardan sadece %50-70'nin tamduzelmeye (remisyon) ulastiginin; ve kalinti belirtileri suren hastalarin, dusuk islevsellik-yuksek nukslu kotu bir gidis gosterdiginin (6) bildirilmesi; yanittan cok, tamduzelmenin onemli oldugunu animsatmaktadir. Bu noktada, sagaltima direnc kavraminin 'yanita mi, yoksa tamduzelmeye mi' dayandirilmasi gerekir sorusu ortaya cikmaktadir.

Simdiye kadar yapilmis en buyuk depresyon sagaltim calismasi olan ve icleme kosullan nedeniyle, klinik uygulamadaki gerekk populasyonu temsil etmeye en yakm gorunen Star-D calismasi, tamduzelmeye odaklanarak, bu konuda dusundurucu sonuclar vermistir: Bu calismada, suresi 12-14 haftaya uzanan ilk antidepresanla tamduzelme orani %30, yanit orani ise %47 dolayinda bulunmustur. Bu durumda, Star-D bize, ilk sagaltima direnc oranini 'yanit' olcut alinirsa %53, 'tamduzelme' olcut alinirsa %70 gibi gostermektedir. Star-D'nin yuksek oranda kronik olguyu iclemesi gibi ozelliklerine karsin; yazarlar, SSRI'larla yapilan randomize cift kor calismalardaki tamduzelme oranlarinin da %25-40 gibi bildirildigini, kronik depresyonlarda ise bu oranin %22-30'a indigini animsatarak, sonuclarin 'gercek dunyayi' temsil ettigini ileri surduler. Star-D'nin carpici bir baska sonucu, tamduzelmeyen hastalara uygulanan ikinci antidepresan sagaltimlarindaki ortalama tamduzelme oraninin gene oldukca yuksek, %28, olmasina karsin; ucuncu ve dorduncu basamaklarda bu oranin %14 dolayina dusmesiydi. Yazarlar bu verilerle, 'iki antidepresan uygulamasina yanitsiz kalmanin' (ya da tamduzelme olmamasinin) direncli depresyon tanimi icin tutarli bir olcut olabileceginden soz ettiler (7-13). Star-D'de ilk iki antidepresan uygulamada toplam %58'lik tamduzelme ve %75'lik yanit oranlari saptandigindan, 'iki antidepresan uygulamasina yetersiz yanit' olcutundeki direncli depresyon orani %25-40 dolaymda gorunmektedir.

Gercek Olmayan Direnc

Onceki literatur, 'direncli' diye nitelenen depresyonlarin cogunlukla, tani ve sagaltimdaki teknik hatalara bagli 'yalanci direncler' oldugunu vurgulayarak,'gercekten direncli bir depresyonun varligini' sorgulamis olsa da; uygun sagaltim ilkelerine dayanan son veriler, elimizdeki antidepresan araclara direncin gozardi edilemeyecek duzeyde oldugunu isaret etmektedir. Gene de, yalanci direnc onemli bir konudur ve sagaltima direnc gorunumu varsa, su sorularin arastirilmasini zorunlu kilar:

1. Depresyon tanisi mi yanlis?

2. Depresif alttip dikkate alinmadigi icin mi sagaltim etkisiz?

3. Eslikeden hastaliklar (medikal/psikiyatrik) mi sagaltima yaniti azalmakta?

4. Hastanin kullanmakta oldugu diger ilaclarla etkilesim mi sagaltima yaniti azaltmakta?

5. Bu bir totere edememe mi, yanitsizlik mi?

6. Yanitsizligin nedeni hastanin sagaltim isbirliginin yetersiz olmasi mi?

7. Kullanilan ilaclarin dozlan ya da plazma duzeyleri mi yetersiz?

8. Sagaltimin suresi mi yetersiz?

Tani: Depresyon tanisinin yanlisligi, kuskusuz antidepresan sagaltima yanitsiz kalmanin en dogal nedeni olacaktir. Ancak daha sik karsilasilan durum, depresif alttipin goz onune alinmamasi olabilir. Ornegin, melankolik depresyon, TSA'lan ya da EKT'yi; psikotik depresyon, antidepresan-antipsikotik kombinasyonu ya da EKT'yi; atipik depresyon, MAOI ya da SSRI'i; bipolar depresyon, antidepresan-duygudurum dengeleyici kombinasyonunu; mevsimsel depresyon, SSRI ve isik sagaltimini; cift depresyon, antidepresanlarin yuksek doz ve uzun sure kullanimi ve psikoterapi esligini akla getirebilir. Digeryandan, depresyona anksiyete bozuklugu esligi, SSRI veya MAOI'ne daha iyi yanit veriyor olabilir; ve depresyona kisilik bozuklugu esligi, psikoterapinin eklenmesine gereksinebilir.

Eslik Eden Diger Bozukluklar: Eslik eden medikal hastaliklar acisindan, tiroid bozukluklar ve diyabet gibi endokrinopatiler; neoplazmalar ve enfeksiyoz hastaliklar gibi immun islevli bozukluklar; hipertansiyon; serebrovaskuler ve epileptik bozukluklar ve MS gibi norolojik bozukluklar akla gelmelidir. Psikiyatrik bozukluga, medikal bir bozuklugun eslik etmesinin, yatan psikiyatrik hastalarin yarisinda depresif belirtilerin ortaya cikmasi ya da kotulemesine neden oldugu (3); bu durumdaki hastalarin ancak %40'inin antidepresana yanit verdigi ve eslikeden medikal bir hastaligin, antidepresan etkiyi engelledigi gibi, toksisite riskini de artirdigi (1) bildirilmistir. Eslikeden psikiyatrik bozukluklar acisindan, distimi, anksiyete bozukluklari ve kisilik bozukluklari, sagaltima direnc riski yaratan onemli etkenler olarak one cikar. Alkol kullaniminin antidepresan etkiyi bozma olasiligi ise, genellikle ihmal edilen bir nokta olarak vurgulanmaktadir (14). Benzer sekilde, alkol ve madde kotuye kullanimi da sagaltim direnci icin onemli bir etken olarak gorulmektedir. Eslikeden ilaclann kullanilan antidepresanla etkilesimini goz onune almak, gene basanli bir sagaltim ve olasi yan/toksik etkilerden kacinmak icin zorunludur.

Sagaltim Teknigi: Yanlis sagaltim teknigi, yalanci direncin en sik karsilasilan nedenidir. Bu acidan bes sorunun incelenmesi gerekir:

1. Yanitsizlik mi Toleranssizlik mi?

Hastanin ilaci totere edememesi, isbirligini bozarak ya da yeterli dozlara cikisi engelleyerek, direncmis gibi algilanabilir.

2. Yetersiz Isbirligi mi?

Dogru ve duzenli ilac alimi, hafta ve ailenin, hastalik ve sagaltim etkisi-yan etkileri konusunda bilgilendirilmesini ve sik kontrollan gerektirir.

3. Sagaltim Sonucu Dogru Olculdu mu?

Yanit ya da tamduzelmenin, klinisyenin oznel degerlendirmesine dayanmasi yaniltici olabilir. Sagaltimin gidisi nesnel skalalar ile izlenmelidir. Yanit (response), sagaltim oncesi depresyon skorlarinin 'onemli dusus gostermesi' anlaminda olup, genelde HAM-D'de en az %50 azalma (veya 15 alti skorlara inme) seklinde degerlendirilir.

Tamduzelme (remisyon) ise,'belirtilerin tumuyle kaybolmasi ve normal islevsellige tam donme' anlaminda olup, genelde HAM-D'de 7 ve alti, MADRS'da ise 10 ve alti skorlara dusme ve CGI skorunun 1 yani 'cok duzeldi' olmasi seklinde olculur. Tamduzelmenin olustugu kanisi, bazen islevsellik skalalan ve iyilik durumunun belli bir sure (orn. en az iki hafta-iki ay) devam etmesi gibi olcutlerle de desteklenir. Iyilesme (recovery) ise, tamduzelmenin en az alti aydir surmekte oldugunu isaret eder.

4. Antidepresan Dozu ve Kullanim Suresi Yeterli mi?

Antidepresanm optimal dozu, en az yan etkiyle etkin olan en az dozu demektir. Ilac ya da hastaya iliskin ozellikler nedeniyle ilaca optimal dozun altinda baslansa bile, amac bu doza en kisa surede cikmaktir. Optimal doza yeterli yanit alinamadiginda, maksimal ya da tolere edilebilen en yuksek doza cikmak ise genel bir ilkedir.

Ancak, bu doz artisinin gercekten etkili olup olmadigi, doz artisi yapilacaksa ne zaman yapilmasi gerektigi ve yaniti belirleyenin dozdan cok sure mi oldugu tartisilan konulardir.

Doz Artisi Gercekten Etkili mi?

Optimal doza yanitsizlikta, dozu maksimale dogru artirmakla, antidepresan etkinin de artacagi gorusu, arastirmadan cok, klinik uygulamalara dayanmaktadir. Bu konudaki literatur incelemesi ise, kaliteli veri azligini gostererek, sunlari dusundurmustur:

Yanitsiz olgularda ciftkor olarak doz artisinin etkisini arastiran calismalarin hemen hepsi SSRI'lara sinirlidir. Bu calismalar, doz artisiyla serum ilac duzeyinin de arttigmi, ama klinik yanitla doz ya da serum duzeyi arasindaki iliskinin zayif kaldigini gostermektedir. Aslinda minimum etkin doza 5HT gerialiminin %70 bloke edilmis oldugu da dikkate almdigmda, SSRI doz artisindan yararlanacak bazi hastalar olabilecegi, ama bu stratejinin SSRI'lar icin genelde pek guvenilir olmadigi dusunulebilir. TSA verileri ise, 'farkli dozlan karsilastirma calismalarina' dayanmaktadir ve hastalar, bir calisma disinda, sagaltima yanitsiz ozellikte degildir. Gene de, sonuclar, yuksek doza daha fazla yanit iliskisinin hastalarin cogunda dogrulanmis oldugunu isaret etmektedir. Benzer sekilde, doz artisi stratejisi, venlafaksin, fenelzin ve nefazodon icin de dogrulanma egilimindedir; ama bupropion icin dogru gorunmemektedir (15).

Doz Artisi Ne Zaman Yapilmali?

Antidepresan ile plaseboya yanit arasmda bir fark ortaya cikmasini, terapotik kan duzeyine ulasildiktan sonra 3 haftaya gereksindigi gosterildiginden, etkin kan duzeyine hizli, bir hafta da ulasilmasi halinde dorduncu haftada yaniti yargilamanin olasi oldugu; ama bu duzeye daha yavas cikilmasi halinde bu surenin alti ya da daha fazla haftaya uzayacagi dusunulur (16). Burada ortaya cikan soru, ilk dort haftada duzelme isaretleri yoksa, dozu artirmanin mi, yoksa o dozda kalarak sureyi uzatmanin mi daha dogru oldugudur. Sagaltimin dorduncu haftasinda, belirtilerde herhangi bir iyilesme isareti yoksa o dozun daha sonra da etkisiz kaldigi (17); ve belli bir doz fluoksetine ilk dort haftada yanit belirtileri yoksa 8-12 haftada da yanitsizligin surdugu bulgulari (18); dorduncu haftanin doz duzeltme icin uygun bir nokta oldugunu dusundurmektedir.

Daha cok TSA'lar icin gecerli olan plazma duzeylerinin kontrolu konusu ise, klinik uygulamalarda pek yer almasa da, direncli ve zorlayici olgularda akla gelebilir.

Sure mi Doz mu Onemli?

Eski antidepresan calismalan anlamli bir etkinin gorulebilmesi icin gerekli oldugu dusunulen dort haftaya kapsiyordu. Ancak, bugunku calismalarin suresi 6-12 haftaya uzamis; Star-D calismasi da 12-14 haftalik basamaklari iclemistir. Literaturdeki TSA calismalari gozden gecirildiginde, ilk iki hafta sonunda pek az hastanin duzelme isaretleri gosterdigi, yanit icin alti haftalik bir sure gerektigi gorulmektedir (19). Star-D calismasinda da, yanit ve duzelme icin gereken sure ortalama 6-7 hafta olarak saptandi ve bunun hastalarin yarisinda 8 hafta ve sonrasinda ortaya ciktigi bildirildi (7).

Ilginc bir calismada; 6 haftalik sertralin 50-100 mg kullanimina yanitsiz kalan 295 olgu, ciftkor olarak 5 haftalik ikinci basamak sagaltima alinmisti. Sonuctaki yanit oranlari, 100 mg/gun sertaline devam edenlerde %70, 30 mg/g mianserin eklenenlerde %67 ve 200 mg/g sertraline cikan grupta %56 olarak, benzer bulundu (20). Bu veri, sure uzamasinin doz artisi ya da sagaltim degisikliginden daha onemli olabilecegini dusundurmustur. Ayrica, dorduncu haftada kismi bir yanit varsa (bu genel olarak, skorlarda %25-50 azalma anlammda kullanilmaktadir), doz artisi yapilmasa bile, sonraki sekiz hafta icinde tam yanita ulasma sansinin yuksek oldugu vurgulanmistir (21). Ancak, dorduncu haftada kismi yanita da ulasilamadiysa ve ilaci totere etmede de sorun yoksa, sagaltimi degistirmek yerine, iki haftada bir doz artisiyla maksimum doza dogru cikmanin uygun bir strateji olacagi ileri surulmustur (21).

Ozetle, yukardaki verileri goz onune alarak, antidepresan sagaltiminin gunumuzdeki ilkelerini soyle dusunmek olasidir:

1. Optimal doz ile baslamak ya da hizla bu doza cikmak. 2. Yaniti dorduncu haftada skala ile degerlendirmek. 3. Kismi ya da daha yuksek bir yanit halinde ayni dozda kalmak. 4. Yanitsizlik halinde, totere edilebiliyorsa, dozu artirmak. 5. Yanit ve tamduzelmenin gerceklesmesi beklenen 6-12. haftalar arasmda, yanit derecesine gore, ayni sagaltima devam, guclendirme, birlestirme ya da degistirmeyi dusunmek.

Direnc

Yukarda tartisilan yalanci direnc ozellikleri dislanarak, uygun bir antidepresan sagaltima karsin yanit alinamadiginda, bir 'sagaltim direnci'nden soz edilir. Bu direnci asmak icin iki ana yol vardir:

1. 0 Antidepresana Kesmeden, Baska Bir Ilac Eklemek: Eklenen ilac bir antidepresan degilse, 'guclendirme'den (ogmentasyon); bir baska antidepresan eklendiyse 'birlestirme'den (kombinasyon) soz edilir. Bazi yazarlar bu iki durum icin de 'guclendirme' terimini kullanir. Ancak, Thase'e gore, birlestirme, ana tabloya etkili birden fazla ilacm birlikte kullanimini icerir (psikotik depresyon icin antidepresan ile antipsikotigi birlestirmek; ya da direncli depresyonda birden fazla antidepresani birlikte kullanmak gibi). Guclendirme ise, anatabloya etkili olmayan bir ilacin, antidepresan etkiyi artirmak icin eklenmesi anlamindadir (Antidepresana T3 eklenmesi gibil. Bu iki yontem de ek sagaltimdan aynlir: Ek (adjunctive) sagaltim, ana tabloya degil, eslik eden belirtilere etkili bir ilac ekleme anlamindadir (Depresyona eslik eden anksiyete icin benzodiazepin kullanmak gibi) (5).

2. Ilac Degistirmek: 0 antidepresani keserek, baska bir antidepresana gecme anlamindadir.

Guclendirme

Guclendirme konusunda Su sorular tartismaya deger gorulebilir: 1. Guclendirme etkili bir yontem midir, yoksa etki sonuclan yalnizca surenin uzamasina mi baglidir? 2. Etkili bir yontem olsa bile, birlestirme ya da ilac degistirmeye kiyasla gucu nedir? 3. Guclendirme acismdan en etkili ajanlar hangileridir? 4. Guclendirme yapilacaksa, ne zaman yapilmalidir?

Antidepresana guclendirmek icin eklenen ilaclar arasinda daha iyi incelenmis ve on plana cikanlar; lityum,tiroid hormonu, buspiron, pindolol ve atipik antipsikotikler olarak siralanabur.

Lityum guclendirmesi en iyi incelenmis yontem olup, dokuz ciftkor calismanin yedisinde plasebodan ustun bulunmus ve %30-50 olguda duzelme olusturabildigi bildirilmistir. Ancak, son bir literatur degerlendirmesinde, 'lityumun plaseboya ustun gorunmesine karsin, etkinlik gucunun cok zayif kaldigi' vurgulanmistir (22). Teknik olarak, plaseboya ustunlugunun gosterildigi 750-900 mg/g'luk doz ve 0.4 meq/l'nin ustundeki kan duzeyleri ile sagaltima baslayip, 2 haftada sonuc yoksa kan lityum duzeyini 0.6-1 meq/l'ye cikarmak onerilir. Etki hizi hastalann yaklasik %75'inde ilk iki hafta icinde, kalan grupta ise, genellikle alti hafta icindedir. Yanit almdigmda lityuma devam etme suresi belirsiz olup, bazi hastalarda lityum kesimiyle nuks gorulmemesi bireysel deneme geregini isaret etmektedir. Bipolar ozellikler tasiyan olgular bu ogmentasyon icin bir avantaj sunabilir, ama tum direncli olgular ve tum antidepresanlar denemeye acik durmaktadir. Yan etki olasiligi cok yuksek degilse de, monoterapiye gore daha fazladir ve ozellikle yasli hastalarda lityum dozunu fazla yuksek tutmamak ve SSRI'larla serotonin sendromuna dikkat etmek gerekmektedir. Manik kaymalar bildirilse de bunlar dusuk bir oranda kalmistir. Etki mekanizmasi anlasilmis degildir; 5HT-jik bir guclenme yaratarak etkidigi ve 5HT-jik etkili antidepresanlarla daha basarili olacagi savlan kanitlanamamistir (23-25).

Tiroid guclendirmesi verileri daha karmasik olup, uygulanmasi da daha zor gorulmesine karsin, TSA'ya direncli olgulara T3 eklenmesini iceren, dordu ciftkor kontrollu, toplam 11 calis mada %55-60 etkinlik bildirilmistir. MAOI ve SSRI'larla da etkinlik bildiren olgu sunumlari bulunmaktadir. Bu yontemin etkinligini kuskulu bulup sorgulayan elestiriler uzerine yapilan bir calismada, TSA'ya direncli olgularda T3 guclendirmesi plasebodan ustun ve lityum guclendirmesine esit etkinlikte bulunarak (26), etkili bir yontem oldugu desteklenmistir. Uygulamada kabul edilen T3 dozu 25-50 [micro]g/gun'dur. T3'un yasam suresi kisa olmasina karsin gece tek doz kullanimi onerilmektedir. Yanitin genellikle 2-3 haftada yargilanabilecegi, ancak, basanli bir sonucta T3'e ne sure devam etmek gerektiginin ve uzun suredeki yan etkilerinin bilinmemesi nedeniyle, tiroidin duzenli kontrolu ve aylara uzamayan surelerde kesim denemeleri onerilmektedir. Etki mekanizmasi bilinmemektedir; NA-jik sistem uzerine olasi bir etki ya da depresyonda aslinda T4 yuksekligi ve hipertiroidi isaretlerinin bulundugu ileri suruldugu icin, T3 verilmesinin dolasimdaki T4'u azalttigi gibi spekulasyonlar da yapilmistir (27).

Buspiron, pre ve postsinaptik 5HT-1A reseptorlerinin parsiyel agonisti olarak, presinaptik 5HT-1A reseptor uyarilmasiyla, noron ateslenmesinde iki-uc haftalik dususe neden olur. Buna karsilik, postsinaptik 5HT-1A reseptorlerini de uyararak postsinaptik reseptor yanitmi artirmasi beklenir. Boylece 5HT-jik bir guclenmeye neden olurken, major metaboliti 1-pp (pirimidinil piperazin)'nin a-2 adrenerjik agonist olmasi nedeniyle, NA-jik bir guclenmeye de yol acmasi umulur. Bu ozellikleriyle, antidepresan ilaclara benzer bir eylem profilindedir. Guclendirici olarak bes olgu serisinde SSRI'larla denenmis ve etkinligi lityum ya da T3 guclendirmesine benzer degerde bulunmus ve bu etkinin, genellikle 30mg/g ile uc haftada ortaya ciktigi bildirilmistir (28,29). Ancak, kontrollu iki calismada plaseboya esit bulunurken (30,31); ikinci calismanin daha agir olgularinda plasebodan ustun gorundugu vurgulanmistir (31).

Pindolol, alti kontrollu calismanin besinde, ongoruldugu gibi, SSRI etkisini hizlandmci bulunmustu. SDD'de etkisiz kaldigi bildirilmisse de (25); randomize kontrollu uc calismayi kapsayan bir degerlendirme, etkili olma olasiliginin dislanamayacagi kanisina varmistir (22).

Atipik antipsikotikler: Antidepresan sagaltimini atipik antipsikotiklerle guclendirme dusuncesi, temelde preklinik verilere dayanarak, bu ajanlann kucuk doz kullanimlarinda antidepresan etkiyi artirabilecekleri savmdan kaynaklanmaktadir. SSRI'a yanitsiz sekiz depresyon hastasinin ufak doz risperidon eklenmesiyle 1 hafta icinde duzeldiginin bildirilmesi (32) bu gorusu destekleyen bir veri olarak gorulebilir. Acik bir calismada da, fluvoksamin-risperidon sagaltimiyla, dort haftada %89 yanit bildirilmistir (33). Ciftkor sekiz haftalik bir calismada ise, fluoksetine yanitsiz 28 hastaya 5-20 mg olanzapin eklenmesi, plasebo eklenmesine ustun bulunmustur (34). Diger yandan, acik calismalar, ziprasidon ve aripiprazol guclendirmelerinin de, SSRI'lara yanitsizlikta etkili olabilecegini isaret etmektedir (35). Etki mekanizmalari olarak spekule edilenler; kucuk doz risperidon icin, 5HT2 antagonizmasiyla serotonerjik; olanzapin icinse, prefrontal kortekste NA ve DA artisiyla katekolaminerjik guclenme Seklindedir (25).

Yukardaki veriler, guclendirmenin belli bir deger tasidigini, ozellikle lityum ve T3 icin desteklese de, bu sonuclar genelde olgu serileri, kontrolsuz acik, ya da kucuk calismalara bagli ve kanit guvenilirlikleri dusuk gorunmektedir. Ayrica, bu stratejinin diger stratejilerlere gore guc degerlendirmesinin belirsiz kaldigi da aciktir. Bu sorulan yanitlamasi umulan Star-D calismasi basladigi siralarda, yazinin basinda deginildigi gibi, 'direncli depresyonda, guclendirmeden cok, ilac degistirmeyi onemseme' egilimi dikkati cekiyordu.

Star-D guclendirmesi, ikinci ve ucuncu basamaklarda olmak uzere iki kez test etme firsati vererek, ilginc bazi sonuclara ulastr Star-D'nin ikinci basamagmda, bir SSRI ile tam duzelme olmamasi halindeki seceneklerden birisi, 'surmekte olan SSRI'a,12 hafta sureyle, bupropion ya da buspiron eklemek' idi. Bu secenek 'guclendirme' basliginda sunulmussa da, bupropion bir antidepresan oldugu icin, aslinda, guclendirme ve birlestirmenin karsilastirilmasi anlaminda gorulebilir. Sonucta, ortalama tamduzelme oranlari bupropion birlestirmesiyle %34, buspiron guclendirmesiyle %31 seklinde benzer bulundu (9). Star-D ilk basamagindaki SSRI ile ortalama tamduzelme oraninin %30 oldugu dusunulurse (7), guclendirme ve birlestirme stratejilerinin etkin oldugu gorusunun desteklendigi sonucuna vanlabilir. Aynca, guclendirme acismdan daha geri planda kalmis gorunen buspironun onemi artmis gibi de dusunulebilir. Gerci, daha agir depresyonlann ilac degistirmeyi daha fazla secmesi gibi nedenlerle, arastirmanin deseni, bu basamakta ilac degistirmeyle guclendirmenin dogrudan karsilastirilmasina izin vermedi; ancak gene de, bu basamakta ilac degistirmeyi secen gruptaki tamduzelme oraninin da benzer, ortalama %24, oldugu goruluyordu (8).

Direncli depresyon acisindan daha onemli olan ise, Star-D ucuncu basamak sagaltiminda yer alan guclendirme sonuclarina bakmakti; cunku bu olgular iki denemeye yeterli yanit vermeyen, gercek SDD'ler gibi gorulebilir. Bu basamakta, lityum ve T3 guclendirmeleri karsilastirildi ve ortalama tamduzelme oranlari, lityumla %14.5, T3 ile %24.7 seklinde, istatistiksel olarak benzer bulundu. Ancak, bu sonuclarla, direnc ozelligi yuksek hastalarda T3'un daha etkin olabilecegi de spekule edildi (11). Bu oranlann onceki calismalara gore dusuk kalmasi, Star-D hastalarinin cok daha genis icleme olcutlu ve bu basamak olgularinin gercek SDD niteliginde olmalarina baglanabilir.

Her iki basamak sonuclari birlikte degerlendirildiginde, guclendirmenin SDD'de etkili bir yontem olabilecegi, ancak direnc derecesi arttikca etkinliginin dustugu; aynca lityuma gore daha geri planda kalmis gorunsn T3 ve buspiron guclendirmelerinin de tekrar onem kazandigi soylenebilir.

Guclendirme icin uygun zaman sorusuna gelince, altinci haftada hangi stratejinin kimde daha uygun oldugu henuz yanitlanabilmis degildir. Star-D verileri secenekler arasinda bir guc ayrimi ve ongoruculer belirlemesi yapamamis ve konu benzer calismalarla arastirilmaya birakilmistir. Bu durumda, Thase ve Rush'in onerileri hala anlamli gelebilir: Yazarlar, bu sure sonunda yanitsizlik varsa antidepresanin degistirilmesini, kismi bir yanit varsa guclendirme ya da birlestirmeyi onermislerdi (5). Bir baska ilginc gorus ise sudur: 'Tam yanitsizlikta ilac degistirme karan uygundur. Ancak, kismi bir yanit durumunda guclendirme ya da birlestirme daha mantiklidir; cunku ilac degistirme, bu kazanimi yok edip, depresyonun siddetlenmesine yol acabilir. Eger depresyon agir ise bunu goze almak risklidir. Ayni sekilde, giderek kotulesmekte olan bir depresyonda, var olan antidepresani kesmek yerine baska ilaclar eklemek ya da EKT'yi dusunmek daha guvenli olabilir (36).

Birlestirme (Kombinasyon)

Direnci, birlestirme stratejisi ile asma dusuncesinin altinda yatan temel neden, depresyonda etkili oldugu varsayilan farkli farmakolojik mekanizmalan birlestirerek, antidepresan etkiyi artirmaktir. Bunun bir dayanagi TSA'lardir. Yan etkilerinin yuksekligi nedeniyle depresyon sagaltimindaki yerleri giderek gerilemis gorunse de, TSA'larin agir depresyondaki etkinliklerinin yeni antidepresanlara ustun oldugu gorusu silinmis degildir. Anderson'un 101 calisma uzerindeki metaanalizi, TSA etkinligini SSRI'lardan hafifce yuksek, en belirgin farkin ciddi depresyonda ve ilac olarak klomipramin ile oldugunu ortaya koymustu (37). Bu ustunlugun, TSA'larin hem 5HT hem NA uzerine etkili olmasiyla baglantilanmasi, direncli depresyonlarda coklu farmakolojik mekanizmalan birlestirme dusuncesini desteklemektedir. Diger yandan, dusuk yan etki ve genis etki spektrumu ozellikleriyle, SSRI'lann gunumuzde en fazla ilk secilen antidepresan olmasi, birlestirmeleri daha cok SSRI'larla dusunmeye ve denemeye yol acmistir.

Aslinda, bu stratejinin etkinligini gosteren kanitlar yetersizdir; ama klinisyenlerin bu stratejiye siklikla basvurduklari ve dort algoritmanin da, birlestirmeyi, iki ile besinci basamaklar arasinda onerdikleri gorulmektedir (37). Bu durum, klinisyenlerin direncli depresyona iliskin veri yetersizligine bakarak, kendi deneyimlerine yoneldiklerini dusundurmektedir (38). Bu stratejiye yonelik son bir gozdengecirme de, kanitlarin yetersizligini vurgularken, ortalama %62'lik bir yaniti isaret etmistir (39). Ancak, gecmiste TSA'nin MAOI ile birlestirmesinde yasanan ciddi yan etki riski, yeniler icin daha dusuk gorunse de, tum birlestirmelerde gozetilmesi gereken bir konudur.

Antidepresan birlestirmesine iyi yanit durumunda, yanitsiz kalan ilk antidepresanin yavas bir azaltimla kesilerek, sagaltimi ikinci antidepresanla surdurmek, olgularin yarisinda mumkun gorunurken; digerlerinde birlesik sagaltimin surdurulmesi gerekmistir. Teknik olarak, eklenen antidepresanin kucuk dozda baslayip yanit durumuna gore yavas artirilmasi onerilir. TSA eklemede, sitalopram, fluvoksamin ya da venlafaksin kullaniliyorsa, TSA dozunun optimal ya da bunun %75'i duzeyine kadar artirilabilecegi; diger antidepresanlara eklemede ise, dozun daha dusuk tutulmasi ve mumkunse kan duzeylerinin izlenmesi gerektigi vurgulanmaktadir. Ozellikle fluoksetin ve paroksetin, sitokrom P450 2D6 inhibisyonuyla, TSA kan duzeylerini 3-8 kat artirabilmektedir (29,39,40).

Birlestirme konusunda su sorular akla gelebilir: 1. Birlestirme stratejisi ne kadar etkin bir yontemdir? 2. Bu acidan hangi birlestirmeler daha one cikmaktadir?

SSRI+TSA: Bu stratejisi destekleyen veriler olarak; genellikle SSRI'lardan olusan cesitli antidepresanlara yanitsiz 30 hastada, fluoksetin eklenmesiyle %89 yanit bildirilmesi (41); SSRI'a ve bazisi EKT'ye de yanitsiz kalan 8 hastanin hepsinde, TSA eklenmesiyle yanit alinmasi (42); 64 hastalik bir grupta, desipramin+fluoksetin birlestirmesinin, desipramin monoterapisine (43) ustun bulunmasi siralanabilir. Ancak sorun, bu stratejinin daha cok gozlemlere dayaniyor olmasi ve yan etki riski nedeniyle ilac dozlarinin dusuk tutuluyor olmasidir. Gene de, 6 haftalik randomize ve ciftkor bir calisma, 30 hastadaki desipramin + fluoksetin birlestirmesinin, bu ilaclarin monoterapisinden daha etkin oldugunu dogruladi. Olgu sayisi kucukse de, yazarlar sonucu, birlestirmenin monoterapiye ustunlugunu; ve NA-jik+5-HT-erjik birlestirmenin gecerliligini destekleyen bir veri olarak yorumladilar (44).

SSRI+Bupropion: SSRI'a bupropion eklemek de oldukca yaygin bir strateji olarak bildirilmekte ve bupropionun CA-erjik bir guc artisi ile, TSA'lar dahil genelde antidepresanlarin etkinligini artiracagi var sayilmaktadir. Acik kucuk calisma ve olgu serilerinde, bu birlestirmenin SSRI'larla %70'lik bir basarisindan (45) ve SSRI'a bagli seksuel islev bozukluklarini da duzeltebileceginden (46) soz edilmesi yaninda; yan etki ve sagaltim terkinin yuksek olabildigi, bu nedenle bupropion dozunun 250 mg/g'u gecmeyecek sekilde kullanilmasi gerektigi de ileri surulmustur.

SSRI+Mirtazapin: Bir antidepresana yanitsiz 20 hastaya mirtazapin eklenince yandan fazlasmm yanit verdigi (47) bildirildi. Baska bir calismada ise, antidepresan uygulamaya yanitsiz 26 hastaya ciftkor uygulanan 4 haftalik mirtazapin eklemesi, plasebo eklemeye ustun bulundu (48). Ucuncu bir calismada da, paroksetin-mirtazapin birlestirmesi, bu antidepresanlann monoterapilerine gore daha etkili bulundu (49).

SSRI+Reboksetin: SSRI'a yanitsiz ya da kismi yanitli olgularda reboksetin eklenmesinin etkili olabildigi iki acik calismada bildirildi (37).

Venlafaksin+Mirtazapin: Direncli olgularda basanli bir yontem olarak gosterilen (46) ve 'Kaliforniya Roket Yakiti' diye sozedilen (50) bu strateji, test edilmeyi beklemekteydi.

TSA+Mianserin: Dort kontrollu calismada, klomipramin, imipramin ve diger TSA'lara mianserin eklenmesi, plasebo eklenmesine ustun bulunmustu (51).

SSRI+SSRI: Bu yontemle bazi basanlardan soz edilse de, iki SSRI'in birlestirmesi, bu stratejinin 'farkli mekanizmalarin birlesik etkinliginen yararlanmak' dusuncesine pek uymamaktadir. Mantigi, bazi SSRI'lann zayif ikincil etkilerinden yararlanmak olabilir: Ornegin, paroksetin NE ve sertralin DA acisindan zayif ikincil etkilere sahiptir. Ancak, bu zayif etkilerden yararlanmak ugruna ciddi serotonerjik sendrom riskini goze almak pek mantikli gorunmemektedir (25,51).

SSRI+Venlafaksin: SSRI'a yanitsizlikta venlafaksin eklemek, basvurulan bir strateji gibi gorunmekte ve etkinligi bildiren cesitli olgu serileri bulunmaktadir (52,53). Ancak, yukardaki tar tismada oldugu gibi, mantigini anlamak zordur; cunku, venlafaksinin NA-jik etkilerinden yararlanmak icin dozunu yukseltmek gerekir, bu ise ciddi yan etki riski demektir (25). Bu uygulamada, serotonerjik ve kolinerjik sendrom riski, ozellikle fluoksetinle dikkat edilmesi gereken bir nokta olarak vurgulanmaktadir (51). Dolayisiyla, venlafaksine gecis yaparak yuksek doza cikmak daha dogru bir strateji olabilir (25).

MAOI+TSA: Direncli olgularda basanli olabildigi bildirilmis olsa da, hipertansif kriz riski nedeniyle kullanim ve algoritmalardan dusmus gorunen bir stratejidir. Denenecekse, iki ilac ayni anda ve dusuk dozda baslanmali veya surmekte olan TSA sagaltimina, dusuk doz MAOI eklenmelidir (54).

Sonuc olarak, birlestirme verileri, direnc durumunda bu stratejinin yararli olabilecegini gostermekteyse de, guclendirme icin soylenen smirliliklar birlestirme icin de gecerlidir: Bu sonuclar genelde olgu serileri, kontrolsuz acik, ya da kucuk calismalara bagli ve kanit guvenilirlikleri dusuk gorunmektedir. Gene, bu stratejinin diger stratejilerlere gore guc degerlendirmesi de belirsiz kalmistir. Bu sorulan yanitlamasi umulan StarD calismasinda birlestirme; ikinci basamakta SSRI'a bupropion ekleme Seklinde; ve dorduncu basamakta mirtazapin + venlafaksine gecis olarak test edildi.

Daha once soz edildigi gibi, Star-D'nin ikinci basamaginda, 12-14 hafta sureyle uygulanan sitalopramla tamduzelme gorulmeyen olgularda, sitaloprama 12 hafta sureyle, bupropion eklendiginde, %34 tam duzelme saglanmisti. Bu sonuc, birinci derece direnc durumunda SSRI+bupropion birlestirmesinin etkin bir secenek oldugunu dusundurmustur.

Ancak, bu basamaktaki SSRI+buspiron guclendirmesi de benzer basanyi gosterdiginden, birlestirme stratejisi guclendir meye ustun gorunmemektedir. Bu calismadaki bupropion ortalama son dozu 267.5 mg/g olup, ciddi yan etki dusuk ve sagaltimi terk orani da buspirondan daha az gorunmekteydi (9).

Star-D'nin dorduncu basamaginda ise, daha once uc antidepresan uygulamayla tamduzelmeye ulasmayan olgularda, venlafaksin+mirtazapin'e ya da tranilsipromine gecis stratejileri karsilastirildi. Venlafaksin ve mirtazapin suren bir sagaltima ekleme Seklinde kullanilmamis olsa da, birlikte kullanimlari, birlestirme stratejisi olarak gorulebilir. Tamduzelme orani, venlafaksin+mirtazapin ile ortalama %14.7, tranilsipromin ile %10.3 Seklinde, benzer bulundu. Etkinligin dusuk kalmasi, bu olgulann yuksek derecede direncli ozellikleriyle aciklandi. Birlestirmedeki ortalama son dozlar, 35.7 mg/g mirtazapin ve 210 mg/g venlafaksin Seklinde; tamduzelme icin gereken sure, ortalama 8 hafta dolayindaydi. Bu sonuc, umut baglanan bir yontem olan venlafaksin+mirtazapin birlikteliginin, baska bir antidepresan monoterapisine ustun olmadigini dusundurebilir. Ancak, yazarlar, bu birlestirmenin, hafifce daha etkin gorunumu yaninda, dusuk yan etki profili, kolay kullanimi ve diyet gerektirmemesini de goz onune alarak, tranilsipromine tercih edilebilecegi yorumunu yaptilar (12).

Iki basamak sonuclan birlikte degerlendirildiginde, guclendirmede oldugu gibi, birlestirmenin etkin bir yontem olabilecegi ama direnc derecesi arttikca etkinlik gucunun de dustugu soylenebilir. Star-D'de, birlestirme seceneklerinin bir digerine ustunlugu karsilastmlamamistir. Ancak, bu calismada denenen SSRI+bupropion ve venlafaksin+mirtazapin birlestirmelerinin belli etkinlikte oldugu gosterildiginden, bu secenekler on plana cikarilabilir.

Degistirme

Degistirme konusunda akla geien sorular Sunlardir: 1. Antidepresan degistirme diger seceneklere gore daha etkili bir yontem midir? 2. Hangi hastalarda ne zaman uygulanmasi dogrudur? 3. Hangt hastalarda hangi ilac degisimleri daha etkilidr?

SSRI [right arrow] SSRI: Sertraline yanitsizlikta fluoksetine gecmekle %63 yanit (54); fluoksetine yanitsizlikta sertraline gecmekle %76 (56) ve %42 yanit (57); genelde bir SSRI'a yanitsiz olgularda baska bir SSRI'a gecmekle %51 yanit (58) bildiren dort calisma, beklentilerin tersine, bu stratejinin gecerli olabilecegini dusundurmustur. Ancak, bunlar acik calismalar olup, baska siniftan bir antidepresan ile de karsilastirma yoktur. Yaniti ortaya cikaran ana faktorun, uzayan sagaltim suresi olabilecegi spekule edilebilir; aynca, baslangictaki iyi yanitun yedi ay sonra kaybolmasi verisi (57) de dusundurucudur.

SSRI [right arrow] TSA: Paroksetine yanitsiz olgularda, ciftkor-crossover desenle imipramine gecince %73 yanit bildirilmisse de, bu 15 hastaya kapsayan kucuk bir calismadir (59) Ayni desenle, sertraline yanitsiz 117 olguda imipramine gecmekle de %44 yanit saglanmistir (60) Acik bir calismada da, SSRI'lar dahil cesitli antidepresanlara yanitsiz kalmis 92 hafta 6 haftalik nortriptiline gecince, %40'i yanit vermistir (62).

SSRI [right arrow] Venlafaksin: Iki-uc ayn smif antidepresana ya da EKT'ye yanitsiz kalmis 84 olguda 12 haftalik venlafaksin sagaltimiyla %33 yanit bildirilmesi (62); gene en az bir antidepresana yanitsiz kalan 152 hastaya venlafaksinle %58 yanit saglanmasi (63); ve SSRI'lara yanitsiz 73 hastaya 8 haftalik venlafaksin uygulamasiyla %87 yanit bildirilmesi (64) ilginc gorunmektedir. Bu calismalarin acik olmasina karsin, olgularin direncli ozelligi, bu stratejinin gecerli bir yontem olabilecegini dusundurmektedir. Baska bir calismada, cogunlukla TSA ve SSRI olmak uzere daha once iki antidepresana yanitsiz kalmis 122 hastada, ciftkor olarak venlafaksin ya da paroksetine gecis yapilmistir. Sonuctaki tamduzelme oranlan, venlafaksinle %42, paroksetinle %20 olmustur (65). Ancak, bu calismada sagaltima yanitsizlik karan icin 'dort haftalik' sure olcutu kullanilmis olmasi elestirilmis; gene de, sonuclar 'farkli smiftan antidepresana gecis ve dual etkinin ustunlugu lehine yorumlanmistir (25).

SSRI [right arrow] Bupropion: Bu stratejinin oldukca yaygm bir kullanimi oldugu, klinisyenlerin, ilk secenek SSRI'a yanitsiz hastalarda, psikomotor retardasyon ve anerji belirginse, ikinci sagaltim olarak bupropionu secme egilimi gosterdigi bildirilse de (54), literaturde bu acidan pek veri yoktu. Yalnizca, acik ve kucuk bir calismada, fluoksetine yanitsiz 18 hastada bupropiona gecmekle %28 yanit bildirilmisti (66).

SSRI [right arrow] Mirtazapin: SSRI (fluoksetin, paroksetin ya da sertralin) 8 haftalik ciftkor kullanimma yanitsiz 69 hastanm, acik olarak mirtazapine gecince %48 yanit verdigi bildirildi (67). Baska bir calismada, SSRI'lara (fluoksetin, paroksetin, sitalopram) yanitsiz 243 hastanin 8 hafta ciftkor olarak mitazapin ya da sertraline gecince, tamduzelme oranlan, dorduncu hafta sonunda mirtazapinin ustunlugune karsin, sekizinci hasada benzer (%37, %29) bulundu (68).

MA01: TSA'lara yanitsiz olgularda MA01'lerine gecmekle %50 yanit bildiren calismalara (69) karsin, MA0l'leri ciddi yan etki riskleri ve diyet gereksinimleri nedeniyle kullanim ve algoritmalardan buyuk olcude dislanmis gorunmektedir. Gene de, sagaltima direncli depresyonda akla gelmesi gereken bir secenektir.

EKT: Literaturdeki az sayida calisma, yontemsel smirliklanna karsin, EKT'nin, depresif hastalarda %70-90 duzelmeye yol actigini (70); TSA ve MA01'ne yanitsiz olgularda %40-50 yanita neden oldugunu (70); ilac degistirme ve guclendirme stratejilerine ustun oldugunu (71) ve genelde ilac sagaltimina ustun oldugunu (72) bildirmistir. Aynca, psikotik depresyonda TSA'ya yanit %35 iken; EKT veya yuksek doz TSA+Antipsikotik birlestirmesine yanit %80 olarak saptanmistir (73). Bu ustunluklerine karsin, ulkemizde biraz daha farkli olsa bile, gunumuzde EKT'ye karsi gelismis olumsuz tutumun surmekte oldugu ve onu 'son care' olarak geri itilen bir uygulama konumunda tuttugu bir gercektir. Bu yaklasimin temelinde psikososyal, yasal ve ekonomik 'sinirlama'larin yattigi; bunun kanit duzeyinde arastirmalarin ortaya cikmasini da engelledigi one surulmektedir (74). Bu olumsuz yaklasimin gorunen dayanagi ise, EKT etkisinin 'surmedigi' ve duzelmeyi hizli nukslerin izledigi gorusudur. Ancak, EKT sonrasi ilacla korumada hizli nuksedenlerin, zaten EKT oncesi o ilaclara yanitsiz kalmis hastalar oldugu (36); ayrica, bu nukslerin surdurum EKT'si ile durdurulabilecegi de ileri surulmektedir (74). Fink, suisidal ya da agir-ileri retarde depresyonlarda EKT'nin ilk secim olmasi gerektigini; psikotik depresyonlarda EKT ya da antidepresan+antipsikotik kombinasyonunun ilk secim olabilecegini; ayrica, benzodiazepine yanitsiz katatonide ve TSA ve SSRI ile iki denemeye yanitsiz depresyonda EKT'nin secilmesi gerektigini ileri surer. Koruma konusunda ise, daha once yetersiz ilac denemesi varsa, yeterli teknikle ilac korumasmr uygun ilac denemesine yanitsizlik varsa, surdurum EKT'sini onerir (74).

Sonuc olarak, degistirme verileri de, guclendirme ve birlestirme icin vurgulanan sinirliliklari tasimaktadir. Bu sinirliliklari asmasi beklenen Star-D calismasinda, degistirme stratejisi her basamakta olmak uzere, toplam uc kez test edildi:

1. Star-D ikinci basamak degistirme seceneginde, sitalopramla yeterli duzelme olmayan hastalarda, venlafaksin, bupropion ve sertraline gecis karsilastirilmis; ve tamduzelme oranlari benzer bulunmustur. Ortalama oranlar venlafaksin icin %25, sertralin icin %22, bupropion icin %23.4 idi. Tam duzelme icin gereken ortalama sure, venlafaksin ve bupropion acisindan 5.5; sertralin acisinda 6.8 haftaydi. Ortalama son dozlar, venlafaksin icin 194 mg/g, sertralin icin 135 mg/g ve bupropion icin 283 mg/g idi (8).

2. Star-D ucuncu basamagmda, daha once iki antidepresan sagaltimiyla yeterli duzelme gorulmeyen hastalar, mirtazapin ya da nortriptiline gecis yapmislardi. Tamduzelme oranlan, mirtazapinle %10.1, nortriptilinle %16.1 seklinde, benzer bulundu (10). Bu oranlarin cok dusuk kalmasina karsin (ortalama %13.1); bu basamaktaki T3 ve lityum guclendirmesi de benzer bir basandaydi (ortalama %19.61. Tam duzelme icin gereken ortalama sure, mirtazapin icin 5.7, nortriptilin icin 6.8 hafta olarak saptandi. Ortalama son dozlar, mirtazapin icin 42.7 mg/g, nortriptilin icin 43.5 mg/g idi (10).

3. Star-D dorduncu basamagi, daha once uc antidepresan uygulamada tamduzelmeye ulasamamis, ileri derecede direncli olgularda, tranilsipromine gecince %10.3, mirtazapin + venla faksine gecince %14.7'luk, benzer tamduzelme oranlan bildirdi. Bu calismada tranilsipromin icin ortalama son doz 36.9 mg/g, tamduzelme icin gereken ortalama sure 11.4 hafta idi (12).

Uc basamak degistirme sonuclan soyle yorumlanabilir: A) Bir SSRI'a yanitsizlikta baska bir SSRI'a gecmenin, baska siniftan bir antidepresana gecmek kadar etkili oldugu dogrulan mistir. B) Ikinci basamak degistirme seceneginin ortalama basansi %23.4 olup, ilk basamaktaki basariya (%30.2) yakmdir ve 12 haftalik bir sagaltima tam yanit vermeyen hastalarda, bu stratejinin gecerli bir yontem oldugunu dusundurmektedir. C) Ancak, ikinci basamaktaki guclendirme ve birlestirme seceneklerinin basansi da, her ne kadar dogrudan bir karsilastirma, farkli hafta gruplanni iceriyor olabilmeleri nedeniyle yapilamadiysa da, benzer gorunmektedir. D) Iki ve uc antidepresan uygulamayla yeterli duzelme gostermeyen olgularda yanit ve tamduzelme orani carpici sekilde dusmekte olup, bunlann gecmek direncli olgular oldugu gorusu dogrulanmaktadir. Bu olgularda degistirme yanmda, guclendirme ve birlestirme seceneklerinin de basansi cok smirli gorunmektedir. E) StarD'de EKT seceneginin test edilmemis olmasi, yuksek oranda direncli olgu dusunuldugunde, bir kayip gibi algilanabilir. F) Sonucta, herhangi bir basamakta, soz konusu uc strateji ayrismamakta; konu, bu stratejilerin cesitli seceneklerinin randomize gents olcekli karsilastmlacagi yeni calismalara gereksinmektedir. Bu calismalarda, bu seceneklere iliskin ongoruculerin de hedeflenmesi beklenmektedir.

Degistirme secenekleri acisindan dusunulurse, sonuclar soyle degerlendirilebilir: A) SSRI'dan baska SSRI'a gecmek baska gruptan antidepresana gecmekle benzer etkinlikte gorunmektedir. B) TSA'ya gecmek, belki klinisyenlerce artik ihmal edilen bir yontemse de, etkinligi tam test edilmemis kalmaktadir. Star-D bu secenegi iki denemeye tamduzelme olmamasi halinde denemis olup, sonuc pek basanli gorunmemektedir; ama bu olgularda tum girisimler benzer basanda kalmaktadir. C) SSRI'dan venlafaksine gecmek, umut baglanan bir girisim iken, Star-D'de, baska SSRI'a ya da bupropiona gecmeye bir ustunluk saglayamamistir. D) Literaturde veri eksikligi bulunan, SSRI'dan bupropiona gecmek, Star-D ikinci basamagmda oldukca etkin bulunmus, ama diger seceneklere ustunluk gosterememistir. E) Mirtazapine gecis, Star-D'de, ancak iki denemeye direncli olgularda incelenmis ve diger secenekler gibi, dusuk bir etkinlikte bulunmustur. F) MADI'leri, direnc durumunda basarili olabilecek bir secenek gibi gorulurken, Star-D'de uc denemeye basansizlik durumunda test edilmis ve venlafaksin+mirtazapin'e exit ya da daha dezavantajli bulunmustur.

Sonuc olarak, direncli depresyondaki kanit eksikligini kapatacagi umulan Star-D, beklentileri karsilayamasa da, bu sorulan yanitlayacak arastirmalarin 'yapilabilecegini' gostermistir. Simdiki veriler, iki uygun antidepresan denemeye yanitsiz hastalarin, diger ilac girisimlerine de cok sinirli yanit veren, direncli olgular oldugunu isaret etmektedir.

Eldeki verilerle antidepresan sagaltim ilkeleri Soyle onerilebilir: Antidepresan optimal doz monoterapi Seklinde baslayip, doz dorduncu haftada ayarlanmalidir. Yanityargilamasi icin gereken en az sure alts haftadir. Altmci haftadaki tam yanitsizlikta, yalanci direnc etkenleri dislandiktan sonra, antidepresan degistirilebilir; kismi yanitta ise guclendirme ya da birlestirme secilebilir. Agir bir depresyonda, degistirme yerine, guclendirme veya birlestirme daha guvenli olabilir. Giderek agirlasmakta olan bir depresyonda ise, EKT en guvenli secenek olabilir. Guclendirme ve birlestirme stratejileri, benzer etkinlikte gorunmektedir. Guclendirme icin T3, lithum ve buspiron akla gelebilir. Birlestirme icin, SSRI+bupropion, venlafaksin+mirtazapin, SSRI+TSA, TSA+Mianserin, SSRI+Mirtazapin ve SSRI+Reboksetin animsanabilir. Bir SSRI'a basarisizlikta degistirme acismdan, venlafaksin, TSA'lar, bupropion, mirtazapin ve baska bir SSRI olasi seceneklerdir. Iki denemeye yanitsizlikta, diger ilac denemelerinin de cok smirk bir basansmi gozonune alarak EKT'ye gecilmesi gerektigini ileri suren gorusler hakli olabilir.

Onumuzdeki sorulan yanitlayacak ve seceneklerin ongoruculeri ve gorece guc karsilastirmasmi yapacak, Star-D benzeri yeni calismalara acil gereksinim vardir.

Kaynaklar

(1.) Nierenberg AA, Amsterdam JD. Treatment-resistant depression: Definition and treatment approaches. J Clin Psychiatry 1990; 51(Suppl.6):39-47.

(2.) Fawcett J. Progress in treatment-resistant and treatment-refractory depression: We still have a long way to go. Psychiatric Annals 1994; 24:214-21.

(3.) Hornig-Rohan M, Amsterdam JD. Clinical and biological correlates of treatment-resistant depression: An overview. Psychiatric Annals 1994; 24:220-7.

(4.) Thase ME, Rush AJ. Treatment-resistant depression. FE Bloom, DJ Kupfer, editorler. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress icinde. New York: Raven Press 1995; s. 1081-97.

(5.) Thase ME, Rush AJ. When at first you don't succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry 1997; 58(Suppl.13):23-9.

(6.) Rush AJ, Fava M, Wisniewski SR et al. Sequenced treatment alternatives to relieve depression (Star-Dl: rational and design. Control Clin Trials 2004; 25:119-42.

(7.) Triverdi MH, Rush AJ, Wisniewski SR et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR-D: Implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28-40.

(8.) Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR ve ark. Bupropion-SR, Sertraline, or Venlafaxine-XR after Failure of SSRIs for Depression. N Engl J Med 2006; 354:1231-42.

(9.) Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR et al. Medication Augmentation after the Failure of SSRIs for Depression. N Engl J Med 2006; 354:1243-52.

(10.) Fava M, Rush J, Wisniewski SR et al. A Comparison of Mirtazapine and Nortriptyline Following Two Consecutive Failed Medication Treatments for Depressed Outpatients: A STAR*D Report. Am J Psychiatry 2006; 163:1161-72.

(11.) Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH et al. A Comparison of Lithium and T3 Augmentation Following Two Failed Medication Treatments for Depression: A STAR*D Report. Am J Psychiatry 2006;163:1519-30.

(12.) McGrath PJ, Stewart JW, Fava M et al. Tranylcypromine Versus Venlafaxine Plus Mirtazapine Following Three Failed Antidepressant Medication Trials for Depression: A STAR*D Report. Am J Psychiatry 2006;163:1531-41.

(13.) Nelson JC. The Star-D study: A four-course meal that leaves us wanting more. Am J Psychiatry 2006; 163:1864-6.

(14.) Sussman N, Joffe RT. Augmentation of antidepressant medication. J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl.5):3-5.

(15.) Adli M, Baethge C, Heinz A et al. Is dose escalation of antidepressants a rational strategy after a medium-dose treatment has failed? Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005; 255:387-400.

(16.) Roose SP, Glassman AH. Treatment with tricyclic antidepressants: Defining the refractory patient. WA Nolen, J Zohar, SP Roose editorler. Refractory Depression icinde. Chichester: John Wiley &Sons 1994; s.31-6.

(17.) Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW et al. Chronological milestones to guide drug change: when should clinicians switch antidepressants? Arch Gen Psychiatry 1996; 53:785-92.

(18.) Nierenberg AA, Fava M, Alpert J et al. Early nonresponse to fluoxetine predicts poor eight week outcome. Am J Psychiatry 1995; 152:1500-3.

(19.) Quitkin FM, Rabkin JG, Ross D et al. Duration of antidepressant drug treatment: what is an adequate trial? Arch Gen Psychiatry 1984; 41:238-54.

(20.) Licht RW, O.vitzau S. Treatment strategies in patients with major depression not responding to the first-line sertraline treatment: a randomized study of extended duration of treatment, dose increase or mianserine augmentation. Psychopharmacology 2002; 161:143-51.

(21.) Schatzberg AF, Cole J0, DeBattista C. Manuel of Clinical Psychopharmacology. Washington DC: APP; 2003.

(22.) Stimpson N, Agrawal N, Lewis G. Randomised controlled trials investigating pharmacological and psychological interventions for treatment-refractory depression. Systematic review. Br Journal Psychiatry 2002; 181:284-94.

(23.) Bouillon F, Gorwood P. The use of lithium to augment antidepressant medication. J Clin Psychiatry 1998; 591Suppl.51:32-41.

(24.) Nelson JC. Pharmacologic augmentation strategies in depression. DL Dunner, JF Rosenbaum editorler. Annual of Drug Therapy icinde. Philadelphia: WB Saunders 1998; s.69-84.

(25.) Nelson JC. Managing treatment-resistant major depression. J Clin Psychiatry 2003; 641Suppl.11:5-12.

(26.) Joffe RT, Singer W, Levitt AJ et al. A placebo-controlled comparison of lithium and truodothyronine augmentation of tricyclic antidepressants in unipolar refractory depression. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:387-93.

(27.) Joffe RT. The use of thyroid supplements to augment antidepressant medication. J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl.5):26-31.

(28.) Sussman N. Anxiolitic antidepressant augmentation. J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl.5):42-50.

(29.) Nelson JC. Augmetation strategies in depression 2000. J Clin Psychiatry 2000; 61(Supp 21:13-9.

(30.) Landen M, Bjorling G, Agren H et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of buspiron in combination with an SSRI in patients with treatment-refractory depression. J Clin Psychiatry 1998; 59:664-8.

(31.) Appelberg BG, Syvalahti EK, Koshinen TE et al. Patients with severe depression may benefit from buspirone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors: results from a placebo-controlled, randomized, double-blind, placebo wash-in. J Clin Psychiatry 2001; 62:448-52.

(32.) Ostroft RB, Nelson JC. Risperidone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. J Clin Psychiatry 1999; 60:256-9.

(33.) Hirose S, Ashby CR. An open pilot study combining risperidone and a selective serotonin reuptake inhibitor as initial antidepressant therapy. J Clin Psychiatry 2002; 63:733-6.

(34.) Shelton RC, Tollefson GD, Tohen M et al. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiatry 2001; 158:131-4.

(35.) Nemeroft CB. Use of atypical antipsychotics in refractory depression and anxiety. J Clin Psychiatry 2005; 661Suppl.81:13-21.

(36.) Boyer W, Bunt R. Selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in treatment-resistant depression. JD Amsterdam, M Hornig, AA Nierenberg editorler. Treatment resistant Mood Disorders icinde. Cambridge UK: Cambridge University Press; 2001.

(36.) Anderson I. SSRIs in depression: What can we learn from meta analysis. Presented at the 6th World Congress of Biological Psychiatry; June 23,1997, Nice, France.

(37.) Pridmore S, Turnier-Shea Y. Medication options in the treatment of treatment-resistant depression. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2004; 38:219-25.

(38.) Dodd S, Horgan D, Malhi G et al. To combine or not to combine? A literature review of antidepressant combination therapy. J Affect Disord 2005; 89:1-11.

(39.) Lam R, Wan D, Cohen N et al. Combining antidepressants for treatment-resistant depression: a review. J Clin Psychiatry 2002; 63:685-93.

(40.) Nelson JC. Augmentation strategies with serotonergic-noradrenergic combinations. J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl.5):65-9.

(41.) Weilburg JB, Rosenbaum JF, Biederman J et al. Fluoxetine added to non-MAGI antidepressants converts nonresponders to responders: a preliminary report. J Clin Psychiatry 1989; 50:447-9.

(42.) Seth R, Jennigs AL, BindmanJ et al. Combination treatment with no-radrenaline and serotonin reuptake inhibitors in resistant depression. Br J Psychiatry 1992;161:562-5.

(43.) Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB ve ark. A preliminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:303-7.

(44.) Nelson JC, Mazure CM, Jatlow PI et al. Combining norepinephrine and serotonin reuptake inhibition mechanisms for treatment of depression: a double-blind, randomized study. Biol Psychiatry 2004; 55:296-300.

(45.) Bodkin JA, Lasser RA, Wines JD. Combining selective serotonin reuptake inhibitors and bupropion in partial response to antidepressant monotherapy. J Clin Psychiatry 1997; 58:137-45.

(46.) Kennedy SH, McCann SM, Masellis M et al. Combining bupropion SR with venlafaxine, paroxetine, or fluoxetine: a preliminary report on pharmacokinetic, therapeutic, and sexual dysfunction effects. J Clin Psychiatry 2002; 63:181-6.

(47.) Carpenter L, Jocic Z, Hall J et al. Mirtazapine augmentation in the treatment of refractory depression. J Clin Psychiatry 1999; 60:45-9.

(48.) Carpenter LL, Yasmin S, Price LH. A double-blind, placebo-controlled study of antidepressant augmentation with mirtazapine. Biol Psychiatry 2002; 51:183-8.

(49.) Debonnel D, Gobbi G, Turcotte J et al. The a-2 antagonist mirtazapine combined with the SSRI paroxetine induces a greater antidepressant response: a double blind controlled study. Presented at the 39th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; Dec 10-14 2000, San Juan, Puerto Rico.

(50.) Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge UK: Cambridge University Press; 2000.

(51.) Rojo JE, Ros S, Aguera L et al. Combined antidepressants: clinical experience. Acta Psychiatr Scan 2005; 112(Supp1.428):25-31.

(52.) Spier SA. Use of bupropion with SRIs and venlafaxine. Depress Anxiety 1998; 7:73-5.

(53.) Gonul AS, Akdeniz F, Donat 0 et al. Selective serotonin reuptake inhibitors combined with venlafaxine in depressed patients who had partial response to venlafaxine; four cases. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27:889-91.

(54.) Fleck MP, Howarth E. Pharmacologic management of difficult-to-treat depression in clinical practice. Psychiatric Services 2005; 56:1005-11.

(55.) Thase ME, Blomgren SL, Birkett MA et al. Fluoxetine treatment of patients with major depressive disorder who failed initial treatment with sertraline. J Clin Psychiatry 1997; 58:16-21.

(56.) Brown WA, Harrison W. Are patients who are intolerant to one SSRI intolerant to another? Psychopharmacol Bull 1992; 28:253-6.

(57.) Zarate CA, Kando JC, Tohen M et al. Does intolerance or lack of response with fluoxetine predict the same will happen with sertraline? J Clin Psychiatry 1996; 57:67-71.

(58.) Jofte RT, Levitt AJ, Sokolov ST et al. Response to an open trial of a second SSRI in major depression. J Clin Psychiatry 1996; 57:114-5.

(59.) Peselow ED, Filippi AM, Goodnick P et al. The short-and long-term efficacy of paroxetine HC:B. data from a double-blind crossover study and from a-year long term trial vs imipramine and placebo. Psychopharmacol Bull 1998; 25:272-6.

(60.) Thase ME, Rush AJ, Kornstein SG et al. Double-blind switch study of imipramine or sertraline treatment of antidepressant-resistant chronic depression. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:233-9.

(61.) Nierenberg AA, Papakostas GI, Petersen T et al. Notriptiline for treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2003; 64:35-9.

(62.) Nierenberg AA, Feighner JP, Rudolph R et al. Venlafaxine for treatment-resistant unipolar depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14:419-23.

(63.) de Montigny C, Silverstone PH, Debonnel G et al. Venlafaxine for treatment resistant depression: a Canadian multi-center, open label trial. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:401-6.

(64.) Kaplan EM. Efficacy of venlafaxine in patients with major depressive disorder who have unsustained or nonresponse to selective serotonin reuptake inhibitors: an open-label, uncontrolled study. Clin Ther 2002; 24:1194-200.

(65.) Poirer MF, Boyer P. Venlafaxine and paroxetine in treatment-resistant depression: double-blind, randomized comparison. Br J Psychiatry 1999;175:12-6.

(66.) McGrath PJ, Fava M, Stewart JW et al. Bupropion for SSRI-resistant depression. Presented at the 39.th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology: Dec 10-14, 2000; San Juan, Puerto Rico.

(67.) Fava M, Dunner DL, Greist JH et al. Efficacy and safety of mirtazapine in major depressive disorder patients after SSRI treatment failure: an open label trial. J Clin Psychiatry 2001; 62:413-20.

(68.) Thase ME, Kremer C, Rodrigues HE et al. Mirtazapine versus sertraline after SSRI non-response. Presented atthe 39.th annual meeting of the American College of Neuropsychopharmacology: Dec 10-14, 2000; San Juan, Puerto Rico.

(69.) Nolen W, Hoencamp E, Haffmans P et al. Classical and selective monoamine oxidase inhibitors in refractory major depression, W Nolen, J Zohar, S Roose et al. editorler. Refractory Depression: Current Strategies and Future Directions icinde. New York: John Wiley and Sons; 1994.

(70.) Avery D, Lubrano A. Depression treated with imipramine and ECT: the DeCarolis study reconsidered. Am J Psychiatry 1979; 136:559-62.

(71.) Pearlman C. Electroconvulsive therapy in clinical Psychopharmacology. J Clin Psychopharmacology 2002; 22:345-6.

(72.) UK ECT Review Group: Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003; 361:799-808.

(73.) Krossler D. Relative efficacy rates for therapies of delusional depression. Convulsive Therapy 1985; 15:245-51.

(74.) Fink M. Electroconvulsive therapy in medication-resistant depression. JD Amsterdam, M Hornig, AA Nierenberg editorler. Treatment Resistant Mood Disorders icinde. Cambridge UK: Cambridge University Press, 2001.

Olcay YAZICI

Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi, Psikiyatri Anabilim Dah, Istanbul, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correpondence: Dr. Olcay Yazici Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi, Psikiyatri Anabilim Dali, Istanbul, Turkiye

E-posta: olyazicidr@yahoo.com Gelis tarihi/Received: 13.04.2009 Kabul tarihi/Accepted: 13.04.2009
Tablo 1. Depresif bir donemin sagaltima yanit durumu (Thase & Rush,
1995)

Direnc   Sagaltim
Evresi   Yaniti

0        Uygun bir ilac denemesi yok
1        Bir antidepresanin uygun denemesine yanit yok
2        Farkli gruplardan iki antidepresan uygun denemesine yanit yok
3        Evre 2+Bir ogmentasyon (Li, T3 vb) denemesine yanit yok
4        Evre 3+Ikinci bir ogmentasyona yanit yok
5        Evre 4+EKT'ye yanit yok

Tablo 2. Depresif bir donemin sagaltima yanit durumu (Thase & Rush,
1997)

Direnc   Sagaltim
Evresi   Yaniti

1        Bir antidepresanin uygun denemesine yanit yok
2        Farkli gruplardan iki antidepresan uygun denemesine yanit yok
3        Evre 2+Bir TSA uygun denemesine yanit yok
4        Evre 3+MAOI uygun denemesine yanit yok
5        Evre 4+bilateral EKT'ye yanit yok
COPYRIGHT 2009 Galenos Yayinevi Tic. Ltd.
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2009 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Yazici, Olcay
Publication:Archives of Neuropsychiatry
Article Type:Clinical report
Geographic Code:4EUUK
Date:Jun 1, 2009
Words:7374
Previous Article:Awareness of sexually-transmitted diseases and risky sexual behavior in bipolar patients: a comparative study with healthy controls/Iki uclu...
Next Article:Complex regional pain syndrome/Kompleks rejyonal agri sendromu.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2021 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters