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Adenosin deaminasa en el sindrome de inmunodeficiencia combinada severa.

Adenosine deaminase in severe combined immunodeficiency syndrome.

INTRODUCCION

La adenosina (Ado) es un precursor metabolico de los acidos nucleicos que ejerce diversos efectos fisiologicos mediante su union a receptores de adenosina (purinoreceptores), de los cuales hay cuatro subtipos identificados: A1, A2A, A2B y A3 (1-3). En condiciones de dano tisular, las concentraciones endogenas de dicho nucleosido se elevan rapidamente y la estimulacion de la proteina G acoplada a purinoreceptores induce diversos efectos cardiovasculares tales como vasodilatacion, inhibicion de la inflamacion, modulacion de la actividad del sistema nervioso simpatico y proteccion contra las consecuencias deletereas de la isquemia-reperfusion (4-6).

Los niveles de adenosina estan regulados por la actividad de la adenosin deaminasa (ADA), la cual es una enzima del catabolismo de la purinas que cataliza la desami nacion de Ado y deoxiadenosina (dAdo) para producir inosina y deoxiinosina respectivamente, liberandose amonio en el proceso (3). La enzima esta ampliamente distribuida en el organismo, encontrandose actividad ADA en practicamente todos los tejidos; sin embargo, su mayor actividad se encuentra en celulas linfoides, siendo mas elevada en las celulas T que en las celulas B (7).

La ADA es un barril [alfa]/[beta] de ocho hebras, con el sitio activo en un bolsillo en el extremo C-terminal del barril, como en todas las enzimas con estructura de barril [alfa]/[beta] conocidas. Un ion zinc esencial desde el punto de vista de la catalisis esta unido en la parte mas profunda del bolsillo del sitio activo (2). La enzima se localiza tanto en citoplasma donde mantiene su actividad hidrolasa, como en la superficie de diversas celulas; por lo que es considerada una ecto-enzima (8) y mantiene su funcion incluso despues de unirse a la glicoproteina CD26, catalizando la desaminacion de la adenosina extracelular cuando se encuentra en elevados niveles que son toxicos para los linfocitos (9, 10). Por lo tanto, el control de las concentraciones extracelulares de adenosina, ejercida por la interaccion ADACD26 puede ser cuantitativamente importante en caso de descenso de la regulacion, inactivacion de los transportadores de nucleosidos o bajo estres metabolico, ademas de proveer un importante mecanismo de balance en condiciones de un elevado recambio en el metabolismo del nucleotido adenina.

La ADA es un marcador de inmunidad celular; puesto que su actividad plasmatica y serica se eleva en enfermedades que alteran la respuesta inmune mediada por celulas (11, 12). El aumento de la actividad serica de ADA ha sido observado en los trastornos hipertensivos del embarazo (13), el infarto agudo al miocardio (14) y en diversas enfermedades infecciosas causadas principalmente por microorganismos con tropismo por los macrofagos (15, 16). Adicionalmente, diversos estudios senalan que la actividad ADA en plasma de pacientes con hipoxia cronica es superior en comparacion con los pacientes sanos (10), lo que indica que la induccion de la actividad ADA es una adaptacion metabolica natural a los elevados niveles de adenosina durante la hipoxia.

La actividad ADA puede cuantificarse mediante el metodo descrito por Galanti y Giusti (17), el cual se basa en una modificacion de la reaccion de Berthelot, en la que el amoniaco liberado reacciona con hipoclorito de sodio y fenol en medio alcalino para formar el indofenol, un compuesto de color azul cuya densidad optica se lee a 628 nm. Como catalizador de la reaccion se utiliza el nitroprusiato de sodio y la reaccion que cataliza la ADA se detiene tras un periodo de incubacion por la adicion de fenol-nitroprusiato. Otro metodo ampliamente utiliza do es el propuesto por Blake y Berman (18), basado en la reaccion del amoniaco con el [alfa]-cetoglutarato y NADPH para generar glutamato y NADP. Esta reaccion es catalizada por la glutamato deshidrogenasa, midiendose la variacion de absorcion a 340 nm debida a la desaparicion de NADPH.

ISOFORMAS DE ADA

Existen dos isoformas de ADA: ADA1 y ADA2. ADA1, es una proteina monomerica de 40 kDa que esta presente en citoplasma y en la superficie celular (ecto-enzima). Su actividad es totalmente inhibida a 100 mM de eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil) adenina (EHNA), la Km (Constante de Michaelis-Menten) de ADA1 es de 5,2 x [l0.sup.-5] M, posee una actividad optima a pH entre 7-7,5 y una afinidad similar por la adenosina y la desoxiadenosina (19). Su funcion principal es eliminar los derivados intracelulares toxicos de la adenosina y la desoxiadenosina asi como proteger las celulas de la apoptosis.

La ecto-ADA1 anclada a la superficie de celulas dendriticas mediante su union a receptores de adenosina interactua con la dipeptidil peptidasa IV/CD26 expresada en las celulas T, potenciando su activacion y proliferacion mediante la activacion de la tirosin-fosfatasa CD45 e incrementando la produccion de los niveles de IFN-[gamma], IL-6 y TNF-[alfa], sin causar efecto alguno en la produccion de citocinas del tipo Th2 (11). Estas evidencias muestran que el complejo ADA-CD26 forma parte de la sinapsis inmunologica y tiene una funcion coestimuladora en la activacion de celulas T. Dado que la ecto-ADA1 protege a las celulas activadas de los efectos citotoxicos de la adenosina extracelular, es posible que este control constituya parte del mecanismo inmunoregulador de la adenosina, mediado a traves de receptores purinergicos en leucocitos.

Los niveles tisulares de ADA1 varian, con una alta actividad en el tejido linfoide, celulas epiteliales del duodeno, cerebro y placenta en comparacion con la baja actividad presente en los eritrocitos y el timo. La expresion de ADA en los timocitos de la corteza timica es mas alta que en los timocitos de la region medular y que en las celulas T maduras (20). En la placenta ADA modula la implantacion y la duracion del embarazo y bajos niveles de esta enzima al comienzo de la gestacion, pueden provocar la acumulacion de productos toxicos que generen la perdida gestacional (21).

En contraste con ADA1, ADA2 es un monomero de 100 kDa y es resistente a la inhibicion por EHNA. Es la isoforma predominante en suero, posee un Km de 200 x [10.sup.-5] M, una actividad optima a pH 6,5 y una debil afinidad por la desoxiadenosina (19). Estas caracteristicas hacen que ADA2 sea ineficiente en desaminar a la desoxiadenosina cuando el pH es mayor al optimo y la concentracion de sustrato es demasiado baja.

ADA2 es secretada por celulas presentadoras de antigeno, induce la diferenciacion de monocitos a macrofagos y estimula la proliferacion de macrofagos y celulas T CD4+ (22). Esta isoforma se une a diferentes tipos celulares a traves de proteoglicanos y a las celulas T a traves de un receptor desconocido (23). Dado que ADA2 puede modular la afinidad de los receptores de adenosina es posible que su union a las celulas T sea mediada por receptores de adenosina o por un complejo proteoglicano-receptor de adenosina (24).

SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA POR DEFICIT DE ADA (SCID-ADA)

Las purinas cumplen funciones esenciales en la replicacion del material genetico, transcripcion genica, sintesis de proteinas y metabolismo celular. En condiciones normales la concentracion total de nucleotidos se encuentra fijada en limites muy estrechos en funcion de una fina regulacion de las rutas biosinteticas de nucleotidos y del balance entre las rutas "de novo" y "de recuperacion" con una adecuada compensacion con las vias de degradacion de nucleotidos, seguido de mecanismos de desintoxicacion de los metabolitos formados como pueden ser: la adenina y en especial la adenosina. Los trastornos que implican anomalias en el metabolismo de los nucleotidos comprenden desde enfermedades relativamente frecuentes, hasta deficiencias enzimaticas poco comunes; como el caso de la Inmunodeficiencia Combinada Severa.

El Sindrome de Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID), tambien conocido como sindrome del "nino burbuja" se debe a un trastorno autosomico recesivo que origina una disfuncion intensa en las celulas T y B (25). Los procesos afectados incluyen alteraciones en la senalizacion de los receptores de citocinas o moleculas adaptadoras y de senalizacion intracelular, la senalizacion por el receptor de celulas T, la recombinacion de genes del receptor de celulas T y las inmunoglobulinas, asi como las vias del metabolismo de los nucleotidos.

Los ninos que padecen la enfermedad tienen un sistema inmunologico deficiente, por lo que contraen enfermedades recurrentes desde el momento de su nacimiento, suelen desarrollar diarreas prolongadas provocadas por rotavirus o por infecciones bacterianas del tracto intestinal y neumonia (25). Poseen muy pocos linfocitos sanguineos, el timo presenta aspecto fetal y carece de diferenciacion cortico-medular y de corpusculos de Hassall (26).

La mortalidad por este sindrome, es del 100% durante los primeros 2 anos de vida de no intervenirse el paciente, por lo que esta condicion se considera una emergencia pediatrica. El patron de herencia de este trastorno puede ser ligado al cromosoma X o autosomico recesivo, dependiendo del gen involucrado (27).

Los defectos geneticos en el SCID relacionados con las vias de senalizacion intracelular esenciales para la activacion de las celulas T, incluyen aquellos que afectan a la cadena [gamma] del CD3 (CD3[gamma]), la CD3[epsilon], las moleculas del MHC clase I o clase II, la cadena [zeta] asociada a la cinasa de 70kDa (ZAP70), la cinasa especifica de linfocitos (Lck) y el CD8[alfa] (25).

Otra causa importante del SCID es la deficiencia de ADA (SCID-ADA), provocada por mutaciones en el gen del cromosoma 20 que codifica la enzima y al que se le atribuye el 10% de los casos de la enfermedad (26). En ausencia de ADA la transformacion de dAdo es mas limitada, razon por la cual se observa una acumulacion de dAdo en orina y plasma. Dicha elevacion afecta la respuesta inmune de los pacientes debido al incremento anormal de desoxiadenosin trifosfato (dATP) y la inactivacion irreversible de S-adenosil homocisteina hidrolasa (SAHH). El exceso en la concentracion de dATP inhibe la ribonucleotido reductasa (RR), produce un desequilibrio en los niveles de dNTPs y propicia rupturas en el ADN de las celulas B (28, Fig. 1). La RR cataliza la reduccion de los ribonucleotidos ADP, GDP, CDP y UDP a su correspondiente dNTP, con la finalidad de mantener las reservas necesarias para soportar la replicacion del ADN. Por lo tanto, el desequilibrio en los niveles de dNTPs inhibe la sintesis y reparacion del ADN en las celulas T (29).

[FIGURA 1 OMITIR]

Las celulas B presentes en los organos linfoides perifericos experimentan maduracion dependiente de antigeno, el dATP acumulado en esta estirpe celular produce rupturas en el ADN, provocando la expresion de la poli-ADP ribosa polimerasa (P-ADP RP) y disminucion del NAD, lo que da lugar a la apoptosis (30, 31). Esto sugiere que ADA cumple una funcion importante en la supervivencia de las celulas B durante el proceso de maduracion.

Adicionalmente, la dAdo acumulada interfiere con la actividad de la enzima desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT), limitando asi la diversidad de los receptores antigeno-especifico de celulas T y se une de forma irreversible a la enzima SAHH inhibiendo su actividad catalitica (32). La SAHH es una enzima que cataliza la reaccion reversible: adenosil homocisteina (AdoHcy) [flecha diestra] adenosina + L-homocisteina, con lo que la inhibicion de SAHH resulta en la acumulacion de AdoHcy, un potente inhibidor de la Metil transferasa (MT), enzima que realiza las transmetilaciones de acidos nucleicos, proteinas y lipidos (33). La inhibicion de MT disminuye la transcripcion de los genes que codifican las cadenas [alfa] y [beta] del receptor de celulas T (TCR), la cual ocurre de manera normal en la diferenciacion de los timocitos (30).

La Ado puede iniciar la senalizacion celular mediante su union a receptores de adenosina acoplados a proteina G presentes en la superficie de las celulas blanco (33). Estudios llevados a cabo en el modelo murino indican que en las celulas T CD4+ y CD8+ maduras, disminuye la activacion del TCR, producto del incremento de la Ado exogena (34). Otras investigaciones en las que se utilizaron inhibidores de ADA o agonistas y antagonistas selectivos de receptores de adenosina A2A, mostraron que el incremento en los niveles intracelulares de cAMP interfiere con los eventos de senalizacion proximal luego de la activacion del TCR conduciendo a la inhibicion de las funciones efectoras (35).

Cassani y col. (36), observaron que en las celulas T CD4+ de pacientes con SCID-ADA, hay muy baja proliferacion y produccion de citocinas mediadas por TCR/ CD28, lo cual es asociado con la reducida fosforilacion de ZAP-70, disminucion del flujo de calcio, de la senalizacion de ERK1/2 y eventos transcripcionales defectuosos de CREB y NFK-[beta]. La exposicion a dAdo produjo una fuerte inhibicion de celulas T mediada por la aberrante senalizacion del receptor de adenosina A2A y una mayor activacion de PKA o un efecto apoptotico elevado. Sin embargo, en las celulas T aisladas de pacientes con SCID-ADA sometidos a terapia genica con celulas madre hematopoyeticas, se observaron adecuados eventos bioquimicos desencadenados luego de la activacion del TCR, dando asi lugar a una restauracion de las funciones efectoras y una normal sensibilidad a la apoptosis.

TRATAMIENTO DEL SCID-ADA

Durante mucho tiempo, la terapeutica para el SCID-ADA consistio en extraer linfocitos del paciente, insertarles el gen ADA via retrovirus y devolverlos al torrente circulatorio (37). Con esta estrategia se aprecio inicialmente una restitucion de la respuesta inmunitaria en varios ninos, aunque tambien se produjeron importantes efectos adversos por mutagenesis insercional (mutacion causada por la insercion de ADN exogeno dentro del genoma). Este riesgo se ve actualmente disminuido debido al uso de lentivirus con capacidad de autoinactivacion, como vectores del gen terapeutico (38). Basicamente, se hace la transferencia ex-vivo del gen terapeutico a celulas madre hematopoyeticas autologas, mediante vectores virales que no se replican. Si bien el tratamiento de eleccion actual para el SCID-ADA es el trasplante de celulas madre hematopoyeticas de un donante HLA identico, los trasplantes alogenicos de donantes no relacionados continuan asociandose con alta morbimortalidad (39).

Recientemente, la terapia de reemplazo enzimatico (TRE) utiliza PEG-ADA, compuesto al que se unen de manera covalente numerosas cadenas de mono-metoxipolietilenglicol (PEG) a ADA bovina, mediante residuos de lisina (40, 41). Las moleculas de PEG-ADA estan protegidas del ataque proteolitico, aclaramiento renal, union de anticuerpos, presentacion de antigenos y reduccion en la inmunogenicidad de la proteina; lo que permite aumentar el tiempo de vida en el torrente sanguineo y con ello disminuye la frecuencia de la administracion (42).

La PEG-ADA es suministrada por inyeccion intramuscular una o dos veces por semana, su farmacocinetica es variable en el mismo paciente y el monitoreo de la actividad plasmatica de ADA permite determinar la dosis adecuada y frecuencia de administracion. Serana y col. (43), llevaron a cabo un estudio longitudinal retrospectivo en el cual compararon la recuperacion inmunologica en pacientes con SCID-ADA que habian sido sometidos a trasplante alogenico de celulas madres hematopoyeticas (HSCT) con aquellos sometidos a TRE. Los investigadores observaron que para el caso de linfocitos totales los coeficientes que representan la variacion media por paciente durante el transcurso de un mes fueron de 6,042 (95% IC: 0,348-11,735; p<0.038) en los ninos tratados con HSCT y de -7,197 (-10,227 a -4,167; p<0,001) en los tratados con PEG-ADA. Es decir, la reconstitucion de linfocitos perifericos fue solo parcial en los ninos sometidos a ambos tratamientos. Sin embargo, la recuperacion en el numero de celulas CD19+ fue diferente en ambos grupos con un incremento significativo de dicha poblacion linfocitaria en pacientes sometidos al trasplante (1,716 (0,432-3,000; p<0,009)) y una disminucion en los pacientes tratados con PEG-ADA (-2,81 (-2.944 a -1,617; p<0,001)). En el caso de los linfocitos T CD3 +, los coeficientes para los ninos sometidos a trasplante fueron de 4, 823 (0,546-9,101; p = 0,027) y -0,818 (-2,923-1,288; p=NS) en los ninos tratados con PEG-ADA, sugiriendo que los linfocitos T CD3+ tienen una tendencia a incrementar en el tiempo en el primer grupo de pacientes mientras que permanecen sin cambios a lo largo del periodo de observacion en los pacientes que recibieron TRE.

Diversos estudios confirman que la TRE con PEG-ADA, es eficaz en la mayoria de los pacientes con deficiencia de ADA (44,45), puesto que provoca la reduccion de los niveles extracelulares de Ado y dAdo y lleva a la subsecuente normalizacion de los niveles intracelulares a traves del mantenimiento del equilibrio entre los compartimientos intra y extracelular (45). Sin embargo, falla en mantener el recuento de linfocitos y la funcion de las celulas T (46, 47). Actualmente, la TRE es considerada una alternativa viable a corto plazo para el tratamiento de las enfermedades de origen genetico y existe un numero considerable de enfermedades para las cuales se esta intentando desarrollar este tipo de terapia. La TRE ha dado un gran impulso al desarrollo de las tecnicas de expresion de proteinas recombinantes y su caracterizacion bioquimica para su potencial uso en este tipo de terapia, con lo cual se ha abierto una ventana de esperanza para el tratamiento de enfermedades geneticas (41).

Dado que la deficiencia de ADA es poco comun, tomara mucho mas tiempo el establecer los beneficios a largo plazo del PEG-ADA. Sin embargo; en los diez anos que se ha utilizado, la PEG-ADA ha probado ser efectiva para revocar el panorama clinico lamentable asociado con el SCID-ADA.

CONCLUSIONES

El desarrollo y la utilizacion de PEG-ADA han proporcionado una importante opcion alternativa para el tratamiento de pacientes con deficiencia de ADA, puesto que la desintoxicacion metabolica rapida que ofrece por el reemplazo de alto nivel de la enzima, permite la estabilizacion clinica de los pacientes. No obstante, la TRE debe superar una serie de inconvenientes, como la obtencion de la molecula en cantidades suficientes, que sea estable quimicamente, activa, no antigenica y con las propiedades quimicas que le permitan ser dirigida a los tejidos en los cuales no existe en forma funcional. En este orden de ideas, la obtencion de la proteina en cantidades clinicamente utiles, constituye uno de los principales factores limitantes en la implementacion de la TRE y en definitiva es lo que aumenta desproporcionadamente los costos de este tratamiento.

Las enfermedades geneticas son muy dificiles de tratar y curar mediante una sola aproximacion terapeutica y quizas en un futuro cercano tendra que utilizarse una combinacion de TRE, inhibicion de sintesis de sustratos, terapia genica y trasplante de celulas madre hematopoyeticas para lograr resultados eficientes y estables a largo plazo. El desarrollo de la tecnologia de la Ingenieria Genetica junto con los avances conceptuales realizados en Genetica Molecular, Biologia Celular y Genetica Humana, estan revolucionando el campo de la terapeutica de las inmunodeficiencias primarias. La causa comun de todas ellas es una alteracion en el material hereditario y por tanto, la sustitucion del gen defectuoso por su equivalente funcional se presenta como la via idonea para eliminar globalmente los efectos metabolicos y alteraciones clinicas que acompanan a la mayor parte de dichas enfermedades. Continuamente se aislan y caracterizan nuevos genes, se identifican nuevos loci, se incrementa exponencialmen te el numero de marcadores cromosomicos, puntos de referencia basicos para el cartografiado fisico y genetico del genoma humano. Sin embargo, aun queda mucho camino por recorrer.

Recibido: 27-02-2012. Aceptado: 19-07-2012

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Mary Carmen Perez-Aguilar [1] *, Loredana Goncalves [1] y Rafael Bonfante-Cabarcas [2].

[1] Laboratorio de Inmunologia de Parasitosis (LABINPAR), Facultad de Ciencias. Universidad de los Andes. Merida, Venezuela.

[2] Unidad de Bioquimica, Decanato de Ciencias de la Salud "Dr. Pablo Acosta Ortiz". Universidad Centro-Occidental Lisandro Alvarado. Barquisimeto, Venezuela.

Autor de correspondencia: Mary Carmen Perez-Aguilar. Edificio A La Hechicera, Laboratorio de Inmunologia de Parasitosis (LABINPAR), Departamento de Biologia, Facultad de Ciencias, Universidad de los Andes. Merida 5101, Venezuela. Telef. 0274-2401313. Fax: 0274-2401286. Correo electronico: m.perez@ula.ve
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Author:Perez-Aguilar, Mary Carmen; Goncalves, Loredana; Bonfante-Cabarcas, Rafael
Publication:Investigacion Clinica
Date:Sep 1, 2012
Words:4968
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