Printer Friendly

Acute spinal cord injury: spinal cord regeneration and stem cell applications/Akut omurilik yaralanmasi: omurilik rejenerasyonu ve kok hucre uygulamalari.

Giris

Hasarli ve aksotomize noronlarin yasamlarina devam etmeleri (noral koruma), kesilmis aksonlarin uzamasi, lezyon bolgesini gecmesi, uygun hedeflere uzanmasi ve sonucta fonksiyonel sinapslarin olusmasi ile norolojik-klinik iyilesme rejenerasyon (iyilesme) olarak adlandirilmaktadir. Yaralanmis omuriligin yaralanmadan belli bir sure sonra tamir edilerek felcli hastalarin tekrar fonksiyon kazanmasi omurilik arastirmalarinin nihai amacidir. Son on yilda yaralanmis omuriligin rejenerasyonunu basarmak amaciyla bircok merkez ve laboratuvar tarafindan pekcok calisma yapilmistir. Omuriligin rejenerasyonu ilk olarak hucre kulturlerinde ve hayvan arastirmalarinda denenmistir. Yaralanmis omurilikte rejenerasyonu uyarmak amaciyla skarin kucultulmesi, X-isinlama, elektriksel uyari, norotrofik faktorler, greftlemeler, omentum transplantasyonu, norit buyume inhibitorlerinin notralizasyonu gibi yaklasimlar denenmistir. Son yillarda yaralanmis omurilige Schwann hucreleri, olfaktor glial hucreler, embriyolojik ya da eriskin kok hucreler gibi hucrelerin transplantasyonu popularite kazanmis ve bu girisimlerin hepsi hucre tedavileri (cell therapy) olarak adlandirilmaya baslanmistir. Bu hayvan calismalarinin sonucunda omurilik yaralanmasinda insana transplante edilecek ideal hucrenin aslinda ne oldugunun tam olarak bilinmedigine ancak guclu kanitlarin bolge spesifik noral progenitor kok hucrelerin olmasi gerektigine inanilmaktadir. Tabi ki bu hayvan calismalarinin pek cogunun klinik calismalari henuz baslamamis, baslayanlarin cogunun sonucu henuz alinmamistir. Omurilik rejenerasyonu konusundaki sinirli sayidaki klinik insan calismasi cok kisa zaman once yayinlanmistir (1-3). Bu calismalarin hepsi kontrolsuz Faz 1 calismadir ve yazarlarinin da belirttigi gibi uzun sureli, vakakontrollu, kor, cok merkezli calismalari yapilmadan tedavi metodu olarak kabul edilemez.

17-22 Aralik 2005 tarihleri arasinda Hong Kong'da yapilan 1. Uluslararasi Omurilik Yaralanmasi Tedavi ve Arastirmalari Sempozyumu omurilik yaralanmasi, patofizyolojisi, noroproteksiyon ve rejenerasyon calismalarini icermekteydi. Omurilik yaralanmasi epidemiyolojisi, patofizyolojisi ve noral koruma (noroproteksiyon) ile ilgili tartisilan konular yazinin ilk bolumunde anlatildi. Bu bolumde omurilik yaralanmasi sonucu fonksiyon kaybi olan hastalarin tekrar iyilestirilmesi, yani yaralanmis omuriligin tamiri anlamina gelen rejenerasyon calismalari ile ilgili kisimlardaki goruslerden bahsedilecek ve ilgili konularda saptamalar yapilacaktir.

Yaralanmis Omuriligin Endojen Tamir ve Rejenerasyon Cabalari

Omurilik kontuzyon yaralanmalarinda omurilik merkezinde tipik destruksiyon ve travma siddeti ile orantili olarak cevresel liflerin korundugu gozlenir. Kaviteler zaman icinde yogun selluler matriks gelistirirler, icleri sinir lifleri ve Schwann hucreleri ile dolar. Kavite icine dogru olan bu buyume travmanin siddeti ile ters orantilidir. Buyuyen sinir liflerinin cogunlugu dorsal koklerden olur. Bu rejenerasyon cabasinin yaninda, kontuzyon yaralanmasinin erken donemlerinde santral kanalin etrafini doseyen ependimal bolgedeki hucrelerde proliferasyon olur. Bu hucreler lezyon kavitesinde selluler trabekuller olusturarak bir cati kurup hucresel infiltrasyona ve aksonal rejenerasyona substrat saglayabilir (4). Namiki ve Tator (5) yakin zaman once normalde latent olan ependim hucrelerinin omurilik yaralanmasindan sonra lokal olarak aktive olduklarini gostermislerdir. Bu aktivasyon travmanin 1-3. gunlerinde maksimum degerine ulasirken 14. gunde travma oncesi degere iner. Attar ve arkadaslari ependim hucrelerinin yaralanmadan sonra myelin yapan oligodendrosit benzeri hucrelere donustuklerini gostermislerdir (6). Boylece bu hucrelerin diger noroglial hucrelere donusebilen noral kok hucreler oldugu gosterilmistir. Eriskin lateral ventrikulundeki subependimal hucrelerin rostrale, olfaktor bulbusa dogru migre olarak noronlara donustugu gosterilmistir. Bu hucreler noral kok hucreler grubundadir. Tum bu bulgular, omurilik yaralanmasindan sonra amfibilerde ve fetustaki gibi onemli olcude endojen tamir mekanizmalarinin calistigini gostermektedir. Eriskin noral kok hucrelerinin buyume faktorleri ve inhibitorlerin kontrolunde oldugu artik bilinmektedir. Bu faktorlerin kullanilmasi ile doku tamiri ve rejenerasyonun arttirilabilecegi mumkundur.

Omurilik Yaralanmasinda Rejenerasyon Inhibitorleri

Omurilik yaralanmasindan sonra norit uzamasini inhibe eden buyume konilerini gerileten spesifik negatif sinyaller kavrami yenidir ve bundan memeli MSS myelininde tanimlanan molekuller sorumlu tutulmaktadir. Ng ve ark. (7) insan MSS miyelinin noritik buyumeyi kuvvetli bir sekilde inhibe ettigini gostermisler, ancak insan gri cevherinin de daha dusuk etkinlikte inhibitor aktivitesinin oldugunu tanimlamislardir. Aksonal buyumenin negatif duzenleyicileri, oligodendrositlerce olusturulan guclu norit buyume inhibitor aktiviteye sahiptirler ve eriskin memelilerde MSS myelin fraksiyonlarinda bulunurlar. Bu inhibitor myelin proteinleri, iki myelin membran fraksiyonlarinda (NI-35 ve NI-250) ve myelin iliskili glikoproteinde (MAG) mevcuttur. Eriskin sican MSS myelininin fraksiyonlandirilmasiyla tanimlanan NI-35 ve NI-250, guclu invitro norit buyume inhibisyonu gosterir (8). Bu molekullere karsi olusturulan monoklonal antikorlar, norit buyume inhibisyonunu notralize eder ve kemirgenlerin omurilik ve optik sinirlerinde aksonal rejenerasyonu arttirirlar. Norit buyume inhibitor aktivitesi yeni bulunan bir baska MSS myelin molekulu de myelin iliskili glikoproteindir) Myelin Associated Glycoprotein--(MAG). MAG, hem MSS hem de PSS'de bulunan iyi tanimlanmis bir transmembran proteindir. MAG'in myelinizasyonda erken ekspresyonu, gelisim sirasinda myelinizasyonun baslamasinda bir rol oynayabilecegi dusuncesine yol acmistir. Oligodendrositler ve Schwan hucreleri, aksonlari sarmalamaya basladiklarinda MAG eksprese ederler. Bununla beraber, mevcut calismalar MAG'in norit buyumesinin major myelin turevli inhibitoru oldugunu ileri surmektedirler (9). Schwab ve ark. (10) bu buyume inhibitoru faktorlerinin, periferal aksonlarla degil, oligodendrositlerle ve merkezi myelin ile iliskili olduklarini gostermislerdir. MSS gelisiminde, oligodendrosit farklilasmasinin baslamasi ve myelin olusumu, rejenerasyonun mumkun oldugu donemin sonuna denk gelir. MSS myelini ve oligodendrositler, norit buyumesini engelleyici bir substrat ortaya koyarlar. Doku kulturu kaplarinda absorbe edilen izole MSS myelininin, norit buyumesi, adhezyon ve noron veya fibroblastlarin yayilimi icin bir substrat oldugu, buyuyen noritlerin buyume konisi kollapsina yol acarak rejenerasyonu engelledigi gosterilmistir (9).

Gunumuzde, buyume konilerinin gelisimini engelleyen veya kollaps olmasina neden olan glikozaminoglikanlar gibi pekcok protein tanimlanmistir. Bu proteinler muhtemelen gelisim esnasinda akson yonlendirilmesinde major rol oynamaktadir. Collapsin, semaforin, tenassin, konroditin sulfat ve keratan sulfat proteoglikanlarinin yaralanma sahasinda aksonal rejenerasyonu inhibe ettiklerinden suphelenilmektedir (11). Norotrofik faktorler akson buyumesinin en onemli uyaricilaridir ve travma bolgesinde saliniminin yeterli duzeye yukselmemesi yetersiz rejenerasyon nedenlerinden birisidir.

Glial skarin kompleks ve yogun yapisi ile rejeneratif dallarin skar dokusunda nadiren buyumesinin gozlenmesi, cok eski bir kavramdir ve glial skarin rejenerasyona bir bariyer olduguna isaret etmektedir. MSS skarlarinda en onemli hucre tipi astrosit olup, buna mikroglial hucrelerin, makrofajlarin, meningeal hucrelerin, bag dokusunun ve skar olusum esnasinda inflamatuar hucrelerin ek katilimlari eklenir. Astrositler son derece plastik hucrelerdir ve arastirmalar astrositlerin buyumeyi kolaylastirici olabileceklerini ve yogun astrositik aglarin bile aksonlar icin gecirgen olmayan oncelikli bariyerler olmadiklarini gostermektedir. Bununla beraber, astrosit yanitlarinin heterojenligi ve muhtemel astrosit subtipleri hesaba katilmalidir: Bir kismi rejenerasyonu kolaylastirirken, bazi astrositler inhibe edebilir. Astrositlerin farklilasma yasi ve evresinin, aksonal buyumeyi destekleme ya da inhibe etme kapasitelerini belirledigi dusunulmustur (12).

Yarali Omuriligin Tekrar Iyilestirilmesi: Rejenerasyon Stratejileri

Hasarli ve aksotomize noronlarin yasamlarina devam etmeleri, kesilmis aksonlarin uzamasi, lezyon bolgesini gecmesi, uygun hedeflere uzanmasi ve sonucta fonksiyonel sinapslarin olusmasi ile norolojik iyilesme rejenerasyon surecindeki esas basamaklardir. Omurilik yaralanmasindan sonra noronal dejenerasyon ve noronlarin yasamlarini surdurme mekanizmalarini anlamak amaci ile pek cok calisma yapilmistir. Insanda, periferik sinir sisteminde (PSS) spontan aksonal rejenerasyon varken, merkez sinir sisteminde (MSS) guclu rejenerasyon gorulmez. Dusuk omurgalilarda beyin noronlarinin inen aksonlarinin kesilmesi, aksonlarin lezyon sahasini gecerek buyumesi ve uzak hedeflere dogru uzamasi ile sonuclanir. Rejenere olan bu aksonlar, lezyondan daha asagidaki spinal hedefler ile sinaptik baglantilar yaparlar ve fonksiyonlar asamali olarak duzelir. Kuslar ve memelileri de iceren immatur yuksek omurgalilarda, omurilik yaralanmasindan sonra aksonal rejenerasyon ve fonksiyonel iyilesme olabilirken, eriskinlerde rejenerasyon ve fonksiyonel iyilesme genellikle cok sinirlidir. Otopsi calismalari, omurilik yaralanmalarinin cogunda, klinik olarak tam yaralanma olsa da, omuriligin anatomik olarak saglam kaldigini gostermistir. Ayrica, deneysel calismalar, spinal aksonlarin %12 kadar az bir oraninin korunmasinin, norolojik iyilesmeyi destekleyecegini gostermektedir. Boylece, hasarli bolgeyi gecebilen fonksiyonel akson oranini arttiran ya da bu aksonlardan gelen zayif uyarilara alt motor noronlarin yanitini arttirici her turlu mudahale, norolojik iyilesmede belirgin etki gosterebilir. Son on yilda rejenerasyon calismalari hiz kazanmistir. Ilk yillarda hayvan deneyleri olumlu sonuc vermezken 1996 yilinda Cheng ve ark. (13) omurilikte rejenerasyon olabilecegini sicanda gostermislerdir. Son yillarda omurilik yaralanmalarinin iyilestirilmesinde (rejenerasyon) hayvan calismalari basariya ulasmaya baslamistir.

Rejenerasyonu stratejileri Tablo 1'de ozetlenmistir. Buyume faktorleri, ozellikle uzun bir zaman diliminde uygulandiginda, hasarli omuriligin reparatif ve rejeneratif kapasitesini arttirirlar; Omurilik ependimasindaki prekursor hucreler, omurilik yaralanmasi veya diger hastaliklarda kaybolan noronal dokunun yerini alabilecek noral prekursor hucreler olabilirler; periferik sinir, kok hucre ve embriyonik MSS greftleri rejenerasyonda etkili olabilir. Norit buyumesi inhibitorlerinin antikorlar ile notralize edilmesi, aksonal rejenerasyonu hizlandirir. Ekzisyon, X-isinlama veya glukokortikoid, piromen, tripsin, elastaz veya kollajenaz gibi ajanlarla skarin azaltilmasinin, omuriligin rejeneratif kapasitesini arttirdigi bildirilmistir.

Skarin kucultulmesi: MSS skarinin inhibitor etkisinin ustesinden gelmek icin cesitli manuplasyonlar denenmistir. Atilimlar, lezyon skarinin cikarilmasi veya ekzisyonu, skarin hucresel veya hucresel olmayan graftlerle koprulenmesi (by-pass) ve skarin gliotik ya da bazal membran komponentlerinin farmakolojik ajanlar ile modifikasyonunu icermektedir.

X-isinlama: Skarin gliotik komponentini azaltmak icin kullanilmistir. Isinlamanin aksonlara, omuriligin hasarli alanindan oteye buyume imkani veren, myelinsiz bir omurilik alani olusturdugu gosterilmistir (14).

Elektriksel uyari: Sinir sistemi dokusu hem in vivo hem de in vitro uygulanan DC elektrik akimina cevap verir. In vitro zayif elektrik akimi norit dallanmasini stimule eder, buyume konisi donusumunu uyarir, sinir buyume oranini ve norit dallanmasini arttirir (15). Elektrik akimina in vivo cevaplar, norit buyume oranlarinda artis, elektrik alaninin negatif kutbuna dogru noritlerin oryantasyonu, aksonlarin dallanmasinda artis ve aksonal olumde azalmadir (16).

Norotrofik faktorler ve substratlar: Bilinen norotrofik faktorlerin ve reseptorlerinin pekcogu gelismekte olan kisi ya da yetiskin omuriliginde bulunmaktadir. Sinir sistemine yonelik bir yaralanma, amaci onarici veya rejeneratif islevleri arttirmak olan sinir buyume faktoru (17) gibi endojen buyume faktorlerinin artisi ile sonuclanir (18). Yaralanmaya cevap olarak bazi trofik faktorlerin ve/veya reseptorlerinin sentezindeki degisiklikler, norotrofik faktorlerin uygulanmasi ile noronlarin hayatta kalmalarinin ve rejeneratif dallanmalarinin arttigi rapor edilmistir. Omurilik icinde embryonik doku veya Schwann hucreleri gibi transplantlarin faydali etkilerinden bazilari, bu transplante edilen hucrelerden norotrofik faktorlerin salinmasina bagli olabilir.

Greftleme: Hasarlanmis MSS'nin rejenerasyonunu tesvik etmek icin diger bir strateji ise, lezyonlu noronlarin yakin cevresine buyume destekleyici materyalin implantasyonudur. Greftleme, lezyonlu sahadaki kaybedilen hucrelerin yerine konmasi icin faydali olabilir. Glial hucreler, makrofajlar ve Schwann hucreleri skar formasyonunun olusmasini engelleyerek ya da buyume desteginin tekrar kurulmasi ile gecise izin vermeyen skar dokusunu atlamak icin kopru vazifesi gorerek lezyon bolgesine etki ederler. Implantlar ayni zamanda trofik faktor kaynagi olarak da kullanilmislardir.

Periferik sinir greft kopruleri: Farklilasmis MSS noronlarinin periferik sinire rejenere olabildigini gosteren ilk basarili yayinlar 1911 de F. Tello tarafindan yapilmistir (19). Elde edilen verilerden iki sonuc cikarilmistir: 1) MSS noronlari periferik sinir ortaminda liflerini rejenere edebilirler, 2) Bu rejenerasyon denervasyona cevap olarak periferik Schwann hucreleri tarafindan kemotrofik ve norotrofik faktorlerin sentezine bagli olabilir. Bu sonuclar, 1980'lerin basinda Aguayo ve Richardson ark.'larinin omurilik, beyin ve optik sinirin rejenerasyon kabiliyetini test etmek icin periferik sinir greftlerini sistematik olarak kullanmalarina kadar tekrarlanmamistir. Aguayo ve ark., cok cesitli MSS aksonlarinin eger aksonlari periferik sinir greftine yeniden yonelendirilirse ve buyumesine izin verilirse kapsamli sekilde rejenerasyon gosterebilecegini, ancak greftler MSS'ye rekonnekte edildiginde genelikle aksonal uzamanin PNS/MSS bileskesinde, greftin distal ucunda durdugunu gostermislerdir. Ayni grup birkac yuz lifin greft icine girdigini gostermistir. Anterograd transport ile isaretlenmis rejenere olan lifler, torasik omurilik seviyesinde MSS'ye yeniden girdiklerinde, greft cikisindan sonra 1-2 mm icinde aniden sonlanirlar (20). 1996'da, Cheng ve ark. (13) kesilmis sican torasik kordunda boslugu doldurmak icin multipl interkostal sinir greftlerini kullanmislardir. Asagiya uzanan motor yollari koprulestirmek icin, greftler, rostral beyaz cevherden kaudal gri cevhere ve yukari cikan yollar icin kaudal beyaz cevherden rostral gri cevhere dogru yonlendirilmistir. Cok sayida interkostal sinir grefti FGF1 iceren fibrin yapistirici ile yerlestirilmistir. Bu calismada, rejenere olan aksonlar rostral gudukten greft icerisine girerler, greft icinde buyuyerek kaudal gudugun gri cevheri icerisinde ilerlerler. Kaptanoglu ve ark., Cheng ve ark.'larinin stratejisini tekrarladi ve Schwann hucrelerinin kopruyu olusturmak icin kord gudugune tutunma ve guduk icerisine buyuyebilme yetenegi teyit edildi, ancak metod tedavi edici degildi (21). Ayni zamanda, rostral kortikospinal yolun kaudal gri cevhere beyaz gri eslesmesini saglamak icin afidik FGF'in varliginda oblik olarak kesilmis gudukleri (kaudal gudugun dorsal yonu) anostomoz edildi ve oblik kesi anostomoz grubunda, periferik sinir grefti grubundan daha iyi iyilesme sagladik (22).

ISCITT: Henrich Cheng en cok merak edilen kisilerden biriydi. 1996 yilinda Karolinska'dan L. Olson ile beraber calismasinda sican omurilik tam kesi yaralanmasinda periferik sinir greftleri ve asidik fibroblast growth factor (aFGF) ile tamir yapilan bir sicanda kortikospinal yolda rejenerasyon oldugunu ve sicanin yuruyebildigini gostermisti. Dr. Tator bu sansasyonel bulusun tekrarlanabilir oldugunun baska laboratuvarlar tarafindan gosterilmesi gerektigini bildirmisti. Bir deneyin universal olarak gecerliliginin olmasi ve kabul gormesi icin diger laboratuvarlar tarafindan tekrarlanabilir olmasi gerekir. Biz, Dr. Tator'un laboratuvarinda bu calismayi duplike ettik. Calismamizda ayni kosullari olusturmamiza ragmen bu metodun tedavi edici olmadigini gosterdik (11, 23). Dr. Cheng'in bu metodu insanlara uygulayip uygulanmadigi merak konusu idi. Dr. Cheng 120 vakalari oldugunu, periferik sinir greftlemesini sadece bir hastaya uyguladiklarini, diger hastalara sadece aFGF verdiklerini bildirdi. Bir yillik takipte aFGF ile tumor olusumu gormedigini belirterek iyilesme ile ilgili somut birsey soylemekten kacindi.

Omurilik lezyonlarinda kopruleyici olarak kullanilan diger materyal ve dokular: Kollojen, hidrojeller, astrosit ya da lamina kapli nitroselluloz filtreler ve karbon filamanlari iceren bircok sentetik ve biyo-indirgenebilen (biodegradable) ya da non-biodegradable materyaller, deneysel hayvanlarda omurilik lezyonlarinda kopru olarak kullanilmistir. Bu deneylerden bazilari umut verici sonuclar gostermis olsa da, hic birisi klinik kullanim icin yeterince pozitif sonuc verememistir.

Omentumun transplantasyonu: Yaralanmis omurilige vaskuler kaynak olarak Goldsmith ve De la Torre (24) tarafindan rapor edilmis, yakin zaman once omurilik yaralanmasi olan hastalarda uygulanmistir. Rafael ve ark. (25) omurilige omental transplantli travmatik paraplejisi olan bir hasta bildirmisler ve neredeyse tam duzelme olusuna dikkat cekmislerdir. Nagashima ve ark. (26) da omentum transplantasyonundan sonra neredeyse tam duzelmeyi gostermislerdir. Duffil ve ekibi (27), 17 hastada omental transpozisyon uygulamasini gostermisler ve bu teknigin norolojik islevleri duzeltmedigini bulmuslardir. Bu operasyonun basarisi ve endikasyonu buyuk oranda celiskilidir ve onerilemez.

Norit buyume inhibitorlerinin notralizasyonu: Myelin ile iliskili akson buyume inhibitorleri eriskin memeli MSS'de akson rejenerasyonunun basarisizliginda onemli bir rol oynayabilir. NI 35-250 myelin fraksiyonlarindaki proteinler omurilik yaralanmasi sonrasinda aksonal uzamayi sinirlarlar (10). Guclu buyume konisi kollapsi yapan ve buyume inhibitor etkileri olan membran bagimli proteinler MSS myelininde bulunmustur. Bu norit buyume inhibitorlerinden (NI-35/250) bazilarinin bu proteinlere karsi olusturulan bir antikor (IN-1) ile notralizasyonu, eriskin omuriliginde hasarli noritlerin minimal derecede uzun-mesafeli rejenerasyonlarina olanak vermistir (28). NI-35 ve NI-250 nin notralizasyonu, hasarli MSS'de aksonal buyumeyi arttirmasina ragmen, aksonlarin rejenerasyonu sinirli ve tam degildir. Inhibitor molekullerin aktivitesinin tek bir ajanla blokaji, uzun mesafeli rejenerasyon icin yeterli olmayabilir. Buyumeyi uyaran (hizlandiran) faktorlerin eklenmesi ile tum inhibitorleri hedefleyen kombinasyon stratejileri, hasarli MSS'nin zayif rejeneratif kapasitesini yenmeye yardimci olabilir.

Schwann hucreleri: Yaralanmadan sonra Schwann hucre proliferasyonu ve bu hucrelerin yaralanmis omurilik icine dogru ilerlemesi, hastalarda akut omurilik yaralanmasinin dogal bir sonucu oldugu uzun yillardir bilinmektedir. Bunge ve ark. (29) omurilik yaralanmasi sonrasinda norolojik fonksiyonlari yeniden kazanmak icin, yaralanmis yada kesilmis omurilik icerisine otolog yada homolog Schwann transplante ederek, Schwann hucrelerinin myelinize edici, proliferatif, migraruvar ve akson-kilavuz ozelliklerini kullanmayi denemislerdir. Transplante edilen Schwann hucreleri rejenere olan aksonu myelinize ederken, ayni zamanda demiyelinize olmus aksonu da remyelinize eder. Her ne kadar Schwann hucre transplantasyonu tek basina yeterli fonksiyonel iyilesmeyi saglamiyor gozukse de, Schwann hucreleri norotrofinler, myelin ile iliskili inhibitorlere karsi antikorlar ve noroprotektif ajanlarla kombine kullanilabilirler. Klinik uygulamada, periferik sinir biyopsilerinden saflastirilmis otolog Schwann hucreleri elde etmek, bunlari kulturde cogaltmak ve greft-konakci immunolojik rejeksiyon riski olmaksizin omurilige transplante etmek mumkundur.

ISCITT: James Guest (Miami, USA) Miami Project'te omurilik yaralanmasi laboratuari olan bir norosirurjiyendir. Dr. Guest, Schwann hucreleri ile ilgili arastirmalarindan bahsetti. Insan calismalarina gecme konusunda acele etmediklerini ve tam karar vermediklerini soyledi. Ayrica olfaktor hucrelerin (OEC: Olfactory Ensheating Cells) myelin yaptigindan halen suphesi oldugunu soyledi. Schwann hucreler ile 30 yili askin bir zamandir arastirmalar yapan Miami Project'in halen sonuca ulasamadigini dusunuyor olmasi aslinda omurilik yaralanmalarinda ne cok parametre oldugunu ve bu parametrelerin ogrenilmesinin ne kadar zor oldugunu gostermektedir.

Mikroglia greftleri: Yaralanma sonrasi mikroglial hucreler dereceli sekilde hizla aktive olurlar (30). Aktive olmus safha boyunca, mikroglial hucreler doku tamirinde acikca fonksiyona sahip olan TGF-[beta]1 ve sitokinleri iceren cesitli ajanlar ve FGF2, NGF ve NT-3 gibi buyume faktorleri sekrete ederler. Bu ilk aktivasyon safhasinda, mikroglial hucreler fagositik degildir ve noronal yasam ve norit buyumesi icin muhtemel destekleyicidirler. Bununla birlikte, muteakip safhada, noronal dejenerasyon basladiginda, aktive olmus mikroglial hucreler fagositik hucrelere donusurler.

Kan kaynakli makrofajlar: Yaralanmis omurilik icerisine transplantasyonunun, yaralanmis spinal aksonlarinin rejenerasyonu icin faydali olabilecegi dusunulmustur (31). Yaralanmis aksonlarin yeniden buyumesini saglamak icin norit buyume inhibitor faktorlerini iceren myelin enkazinin hizli uzaklastirilmasi onemli olabilir. Schwartz ve ark., MSS'de yaralanma sonrasi olaylarda inflamatuar hucrelerin, ozellikle makrofajlarin olaya katilmasinin kisitli oldugunu ve omurilik yaralanmasindan sonra iyilesme icin memeli MSS'nin, inflamatuar hucrelerin yardimina ihtiyac duyabilecegini ileri surmuslerdir (32). Bu grup, tamamen kesilmis eriskin sican omuriligi icerisine otolog rejeneratif siyatik sinir ile muamele edilmis makrofajlarin implantasyonunun kismi motor iyilesmeyi sagladigini gostermislerdir.

Embriyonik merkez sinir sistemi dokusu: Perinatal ya da eriskin omurilik lezyonu icerisine embriyonik beyin ve omurilik dokusunun transplantlari, omurilik rejenerasyon arastirmasinda klasik ve iyi calisilmis stratejilerdir. Her ne kadar, transplantlarin konakciya integrasyonu eriskin omuriligine gore perinatallerde daha iyi olsa da, genelde transplantlar neonatal ve eriskin konaklarda iyi yasarlar. Yeni dogmus sicanda, transplanti terkeden ve kaudal konakci omuriligi icerisine devam eden lifler ile kapsamli buyume olusmustur. Buna karsin, postnatal 10. gunden daha yasli konakcilarda kopru fonksiyonu mevcut olmayip, kisitlanmis bir buyume gorulmustur. Iwashita ve ark. embriyonik sican donor omuriligini, neonatal sican konakci omuriligi icerisine greftlemisler ve greft boyunca kortikospinal yol aksonlarinin dikkate deger rejenerasyonunu ve norolojik fonksiyonun yeniden kazanilmasini saptamislardir (33).

Olfaktor glia hucreleri: Olfaktor mukozadaki noronlar, dogumdan sonra buyuyebilen ve eriskin hayati boyunca bolunmeye devam edebilen tek noronlardir (34). Bununla birlikte, mukozadan olfaktor icine dogru aksonlarin buyumesi ozel glial hucreler tarafindan desteklenmektedir (olfactory ensheating cells). Bu ozel hucreler, hem Schwann hucre hem de astrositik ozellikleri paylasirlar (35). Bunlar PSS-MSS sinirini gectigi bilinen tek glial hucrelerdir. Ek olarak, kultur icinde uygun aksonlari myelinize etme kabiliyetine sahiptirler (36). Olfaktor glial hucreler, yaralanmis aksonlara uzun mesafe rejenerasyon icin uygun faktorleri sagladiklarindan, bu hucreler omurilik yaralanmasinin tedavisinde yeni imkanlar saglayabilir.

ISCITT: Geoffrey Raisman OEC hucreleri ile deneysel calismalar yapmaktaydi. Bu calismalari klinikte hastalara tasima yonunde planlari oldugunu bildirdi. Omurilik yaralanmasinda asil sorunun astrositik skar oldugu, rejenere olmaya calisan aksonlarin bu skari asamadigi ancak olfaktor kilif hucrelerinin bu skari acabilecegi bildirildi.

ISCITT: Hongyun Huang nazal fetus olfaktor mukozadan alinan olfaktor kilif hucrelerinin (OEC, olfactory ensheating cells) omurilige ekilmesinin kronik yaralanmada dahi iyilesme ile sonuclanabilecegini bildirdi. Toplantida 300 hasta sundu, daha yuzlerce hastasi oldugundan bahsetti. Dusuk olan fetuslerden kendi laboratuvarlarinda OEC aliyor ve 10 gun kultur yapiliyor, daha sonra hastaya uyguluyormus. Ortalama ASIA skoru 39'dan 45'e cikmis ve arada istatistiksel olarak anlamli fark varmis. Kendisine bunun klinik bir calisma olmadigini soyledigimizde bize "ise yaradigini dusunduklerini!!" soyledi. Bu vakalarini yayinlayacak bir dergi henuz bulamamislar, devamli red ediliyorlarmis. Konusmasinda hasta memnuniyetini gostermek icin istatistiksel sonuclardan ziyade hastalarin gonderdigi mektuplarin slaytlarini gosterdi.

Ependimal hucreler: Lateral ventrikullerin subependimasi icinde prekursor hucre toplulugunun mevcudiyeti bilinmektedir (37). Nestin, yetiskin MSS'de noroepitelyal prekursor hucreler icinde bulunan bir araci proteindir. Ayni zamanda yetiskin MSS'nin lateral ventrikullerinin subependimasinda bulunan multipotent prekursor hucrelerde in vitro olarak tanimlanmistir (38). Omuriligin gelisimi sirasinda, santral kanalin noroepitelyal tabakasindaki kok hucrelerinde nestin ekspresyonu saptanmistir. Bu ekspresyon gelisim tamamlandiginda progressif olarak azalmaktadir. Nestin immunreaktif hucreler, yetiskin beyninde kok hucrelerin kaynagi oldugu dusunulen lateral ventrikullerin subependimasinda in vivo olarak gosterilmistir (39). Bununla birlikte, her ne kadar yetiskin omuriliginin in vitro olarak noral kok hucreleri icerdigi rapor edilmis olsa da, yetiskin memeli omuriliginde prekursor hucrelerin kaynagi in vivo olarak 1999'a kadar tanimlanmamistir.

Attar ve ark. (6) ependimal hucrelerin kok hucre ozellikleri ve bunlarin yeni destek hucreler ve aksonal rejenerasyon icin matriks saglamasindaki muhtemel rollerine dikkat cekmek amaci ile bir calisma planlamislardir. Bu calismaya gore omurilik yaralanmasindan sonra santral kanal etrafindaki siliali ependim hucrelerinin icinde genis myelin yapisi oldugu gozlendi. Boylece ependim hucrelerinin omurilik icinde yerlesmis eriskin tip kok hucre oldugunu ilk defa kanitlamis oldular. Bu hucrelerin terapotik potansiyelleri, kulturu yapilmis kok hucrelerin transplantasyonu yapilarak ya da EGF ve FGF2 gibi eksojen buyume faktorleri ile endojen kok hucrelerin stimulasyonu ile anlasilabilir (21).

Kok hucre: Kok hucre bir canlinin vucudunda cok uzun sure bolunmeye devam ederek kendini yenileyebilen ve bu sayede farklilasmis hucreler olusturabilen farklilasmamis hucrelere verilen addir. Merkezi sinir sistemindeki hucrelerin kok hucre olarak adlandirilabilmesi icin bu hucrelerin neuron, astrosit ya da oligodentrosit'e donusebilmesi ve kendi kendini yenileyebilmesi lazimdir. Pregenitor hucre ise kok hucreden dogrudan olusan hucrelere denir. Progenitor terimi kok hucreye gore kisitli rejenerasyon kapasitesi olan hucreler icin kullanilir. Kok hucreler noral, kemik iligi kok hucresi, embriyonik kok hucre olarak siniflandirilabilir.

Noral

* Beyinde subventrikuler bolge

* Spinal kanal etrafindaki ependimal hucreler

* Parankimal glial progenitor hucreler

* Hippokampus dentate girus hucreler

Kemik iligi kok hucresi

* Kemik iligi stromal cells-mesenchymal kok hucre

* Hematopoetik kok hucre

* Side population

Embriyonik

* Embriyonik nor karsinoma hucreleri

* Embriyonik germ hucresi

* Embriyonik kok hucre: blastosit donem implantasyon oncesi embriyonun pluripotent ic hucrelerinden olusur.

* Multipotent fotal kok hucre: dusuklerdeki fotuslerden elde edilir.

Omurilik yaralanmasinda yaralanma bolgesinde neuron, astrosit ya da oligodentrosit'e donusebilecek hucrelerin ideal kaynagi halen bilinmemektedir. Muhtemel kaynaklar, serebral subependima ya da omurilik ependimasindaki yetiskin ya da fotal kok hucreler ya da MSS kaynakli olmayan noral prekursor hucreleri icermektedir. Bircok organda kucuk alanlarda yerlesmis ektraselluler substrat icinde bir ya da daha fazla kok hucreye ev sahipligi yapilir ve bu bolge yenilenmeyi kontrol eder. Buradan elde edilen eriskin kok hucrelerin beyinde subventrikuler bolgedeki prekursor hucreler (40) ya da omurilikte santral kanal cevresindeki ependimal hucreler oldugu dusunulmustur.

Omurilik Yaralanmasinda Hucre Tedavisi: Hayvan Calismalari

Omurilik yaralanmasinda omurilik icine hucre tranplantasyonu artik "hucre tedavisi, cell therapy" olarak adlandirilmaktadir. Omurilige transplante edilen bu hucrelerin pek cogu neuron, astrosit ya da oligodentrosit gibi omurilik hucrelerine donusmesi amaclanan kok hucrelerdir. Bunun disinda yaralanma bolgesinde rejenerasyona destek verebilecek, norotrofik faktorleri salgilayabilecek Schwann hucresi ya da olfaktor glia hucresi transplantasyonu yapilabilir. Yarali omurilik dokusunun baska bir doku ile degistirilmesi omurilik butunlugunun devamini saglamak amaciyla yasayan hucre miktarini arttirmaya yonelik metodlardir.

McDonald ve ark. (41) travmatik yaralanmadan 9 gun sonra, noral farklilasmis fare embryojenik kok hucrelerinin sican omuriligine transplantasyonunun, transplant-kaynakli hucrelerin hayatta kaldigini ve bu hucrelerin astrosit, oligodentrosit ve noronlara farklilasmasi ile sonuclandigini gostermislerdir. Bu hucreler, lezyon kenarindan en fazla 8 mm uzaga migrasyon gostermislerdir. Bunun otesinde, yuruyus analizleri ile transplantasyon uygulanan sicanlarin arka bacaklari ile agirliklarini tasiyabildikleri, kontrol sicanlarda arka bacaklarda bunun olmadigi gosterilmistir. Nistar ve ark. (42) ise insan embriyonik kok hucrelerin omurilige transplante edildikten sonra oligodendrosite donuserek myelinizasyon yaptiklarini gostermistir.

Lepore ve ark. (43) noral prekursor hucrelerin MSS yaralanmasinda umit verici oldugunu, olasi klinik uygulamada dogrudan parenkim enjeksiyonuna alternatif bir yol bulmayi amacladiklarini bildirmislerdir. Bu amacla servikal omurilik yaralanmasinda lomber ponksiyon ile noral prekursor hucreler intratekal olarak uygulanmistir. Sonuclar bu hucrelerin servikal kesi bolgesine ulastigini ve uc matur MSS hucresine (noron, astrosit ve oligodentrosit) donustugu gosterilmistir. Iwanami ve ark. (44) insan noral kok hucrelerinin omurilik yaralanmasinda primatlara transplantasyonunun bu hucrelerin noron, astrosit ve oligodentrosite donusmesiyle sonlandigini ve bunun klinik iyilesme ile birlikte oldugunu gostermistir. Bu calismanin sonucunda, bu hucrelerin insan omurilik yaralanmasi tedavisinde kullanilabilecegi onerilmistir.

Xiao ve ark. (45) insan eriskin olfaktor epitel hucrelerini kadavradan izole etmisler, Bu norosfer olusturan hucrelerin brain derived neurotrophyc factor (BDNF) urettiklerini gostermisler ve bunlari rubrospinal traktus aksonlarinin retrograd hucre atrofisinden kurtarilmasi ve fonksiyonel iyilesmenin artirilmasi icin kullanmislardir. Bu noroepitelial progenitorlerin rubrospinal traktus aksonlarinin rejenerasyonunu sagladigi ve omurilik yaralanmasinda otolog kok hucre olarak etkin iyilesme sagladigini gostermistir.

Koshizuka ve ark. (46) hematopoetik kok hucrelerin noral hucre serisine donustugunu ve fare omurilik yaralanmasinda klinik iyilesmeyi duzelttigini gostermislerdir. Eriskin insandan alinan Schwann hucreleri, subventrikuler bolge hucreleri, olfaktor glial hucreler, kemik iligi hucreleri sican omuriliginde myelin olusturmuslar, aksonal rejenerasyonu saglamislardir ve ileti (conduction velocity) tekrar baslamistir (47).

Michal Schwartz ve ark. (32) omurilik yaralanmasinda uyarilmis homolog makrofajlarin iyilesme sagladigini gostermislerdir. Daha sonra bu calisma bir klinik calisma haline donusmus ve gecen ay ilk kismi yayinlanmistir (2).

Kulbatski ve ark. (48) bu hayvan calismalarinin sonucunda omurilik yaralanmasinda insana transplante edilecek ideal hucrenin aslinda ne oldugunun tam olarak bilinmedigini ancak guclu kanitlarin bolge spesifik noral progenitor kok hucrelerin olmasi gerektigini bildirirler. Yapilmakta olan bu kadar cok calismaya ragmen asil sorularin halen cevapsiz kalmasi omurilik yaralanmasinda rejenerasyonun ne denli kompleks ve asilmasi guc bir patoloji oldugunu gostermektedir. Bu hayvan calismalarinin devami olarak klinik calismalar henuz baslamamistir.

Omurilik Yaralanmasinda Hucre Tedavisi: Insan Calismalari

Omurilik yaralanmalarinda rejenerasyon calismalarinin yapildigi hayvan deneyi sayisinda son yillarda dunyada hizli bir artis gormekteyiz. Cok yakin zaman once bazi klinikler Faz 1 insan calismasi da baslatmistir. Bu merkezlerin cogu henuz calismalarinin sonuclarini yayinlamadiklari icin yaygin olarak bilinmemektedir. Michal Schwartz ve arkadaslari Eylul 2005 makalelerinde uyarilmis homolog makrofajlarin akut omurilik yaralanmasinda kullanimini amaclayan Faz I klinik calismanin erken sonuclarini yayinlamistir (2). Omurilik yaralanmasinda immun hucre tedavisinin yapildigi bu calismada asil amac bu yeni tedavinin guvenlik profilinin gosterilmesidir. Her Faz I calismada oldugu gibi kontrol grubu icermemesi ve kucuk bir grup ile calisilmis olmasi sonucun bir on bilgi olarak kabul edilmesi gerektigini gosterir. Ayrica bu calismada tam (komplet) omurilik yaralanmasi olan hastalar secilmistir. Bu calismada 8 hastadan 3'unde ASIA skoru A iken zaman icinde C olmus ve bu istatistiksel olarak anlamli bulunmus. Bu calisma sonuc olarak otolog makrofaj hucre tedavisinin akut omurilik yaralanmali hastalarda iyi tolere edildigini gostermistir.

Feron ve ark. (1) henuz basilmakta olan makalelerinde akut omurilik yaralanmasinda otolog olfaktor glial hucrelerin yarali omurilige transplantasyonunun uygunlugunu ve guvenligini arastirmislardir. Bu Faz I calismada 3 erkek paraplejik hasta bulunmaktadir. Proseduru takip eden bir yilda bu isleme bagli cerrahi sahada yeni omurilik hasari, tumor ya da kist olusumu gozlenmemistir. Bu calisma sonuc olarak otolog olfaktor glial hucre tedavisinin akut omurilik yaralanmali hastalarda guvenli oldugunu gostermistir.

Park ve ark. (3) yaralanmis omurilik dokusu icine otolog kemik iligi hucresi transplantasyonu yapmislar ve hastalara granulosit makrofaj koloni stimulan faktor (MGCSF) uygulamislar. Bu faz I calismada 6 hasta kullanilmistir. Hastalarin dordunde iyilesme gozlenmistir. Bu calisma sonuc olarak otolog kemik iligi hucre tedavisinin akut tam omurilik yaralanmali hastalarda guvenli oldugunu gostermistir.

Bu calismalarin ortak ozellikleri hepsinin Faz I calisma olmasi ve hastalarda tam omurilik yaralanmasi (ASIA-A) olmasidir. Bu calismalarda bildirilen metotlar ile bildirilen sure icinde bu metoda bagli hastalara ek bir yan etki gorulmedigi ve metotlarin guvenli olabilecegi bildirilmekte, kullanilan hicbir metodun tedavi edici oldugu iddia edilmemektedir. Bu on calismalar uzun sureli vaka-kontrollu ileri calismalarin yapilabilmesi icin gereklidir. Literaturde omurilik yaralanmasinin tedavisi ile ilgili bunlardan baska klinik calisma bulunamamistir.

Tartisma ve Sonuc

Birkac yil once omuriligin gercek tamiri (rejenerasyon) imkansiz olarak gorulmekte idi. Gunumuzde halen tatmin edici bir tedavi metodu bulunamamis olmakla birlikte, ne mutludur ki hucre, hayvan ve son zamanlardaki insan deney ve arastirmalarinin sonuclari umit vericidir.

Rejenerasyon amaci ile yapilan ve kok hucre tedavilerinin uygulandigi hayvan calismalarinin sonucunda omurilik yaralanmasinda insana transplante edilecek ideal hucrenin aslinda ne oldugun tam olarak bilinmemekte ancak guclu kanitlarin bolge spesifik noral progenitor kok hucrelerin olmasi gerektigi dusunulmektedir. Bu hayvan calismalarinin cogunun klinik calismalari baslamamis, baslayanlarin ise sonuclari henuz alinmamistir.

Sinirli sayida yayinlanan Faz I calismalarin sonucunda bildirilen tedavi metotlarinin etkinligini kanitlamak icin uzun sureli, vaka-kontrollu, randomize, kor, cok merkezli calismalara gereksinim duyuldugu belirtilmektedir. Aksi takdirde klinik arastirmasi yapilmamis ya da henuz tamamlanmamis bir metot, standart tedavi metodu olarak kabul edilemez. Omurilik yaralanmasi sonucu felc olan hastalar ve aileleri bu agir patoloji ve sakatlik ile ruhsal, sosyal, fiziksel ve maddi olarak mucadele etmek zorundalardir. Bazi bilim merkezleri kok hucrelerin "panacea" (her derde deva) oldugunu bildirmektedir. Internette ve medyada bu hucreleri ya da benzerlerini kullanarak hastalari belli bir ucret karsiligi iyilestirdigini bildiren ilanlara rastlamak mumkundur. Omurilik yaralanmasinda hastalari iyilestirdigini reklam yolu ile duyuran kliniklerin bu konuda bilimsel yayin ya da bilimsel arastirmasina hic rastlanmadigi goz onunde bulundurulmalidir. Bu denemeler, tecrubeler ya da bilgiler, hastalar ve aileleri ile paylasilmadan once bilimsel, kanita dayali, ispatlanabilir ve tekrarlanabilir ozellikleri ile bilimsel ortamlarda paylasilmali ve tartisilmalidir.

ISCITT: Profesor Milan Dimitrijevic "hastayi ayaga kaldiramayan hareketin ise yaramaz oldugunu" soylediginde omurilik rejenerasyonu icin ozellikle Cin'de yapilan calismalarin sonuclarinin aslinda ne kadar zayif oldugu anlasilmaktadir. Bu toplantida pek cok sunumda sonuclar hasta memnuniyetini bildiren mektuplar ve gazete kupurleri ile fotograflardan olusmaktaydi. Sunulan serilerde ASIA-A olan hastalarda iyilesme olmadigi ASIA-B olan hastalarin ASIA-C'ye yukseldigi bunun istatistiksel olarak anlamli oldugu bildirilmekteydi. Dr. Hongyun Huang'in sunumunda yuzlerce hastanin ASIA skoru 39'dan 45'e cikmisti ve arada istatistiksel olarak anlamli fark vardi ancak bunun fonksiyonel onemi ne olabilirdi ki! Hongyun Huang'in yuzlerce hastasindan bir tanesi bile kalkip yuruyememisti (En iyi hastalarin videolarini gordugumuzde iyilesme oldugundan Dr. Tator'da, biz de hic ikna olmadik). Bu calismalarin bir sekilde baslamis olmasi her ne kadar umut verici ise de belki daha kontrollu olarak yapilmasi gerekebilir. Dr. Young herhalde bunu fark etmis olmali ki toplantiyi Cin'de yapmayi uygun gormustu. Benzer konularla ugrasan temel bilimciler ile klinisyenlerin bir kismini bir araya getiren bu toplanti omurilik yaralanmasinda dunyada nerede oldugumuzu daha iyi anlamamiz icin cok guzel bir firsatti.

Kaynaklar

(1.) Feron F, Perry C, Cochrane J, Licina P, Nowitzke A, Urquhart S, et al. Autologous olfactory ensheathing cell transplantation in human spinal cord injury. Brain 2005;128:2951-60.

(2.) Knoller N, Auerbach G, Fulga V, Zelig G, Attias J, Bakimer R, et al. Clinical experience using incubated autologous macrophages as a treatment for complete spinal cord injury: Phase I study results. J Neuirosurg Spine 2005;3:173-81.

(3.) Park HC, Shim YS, Ha Y, Yoon SH, Park SR, Choi BH, et al. Treatment of complete spinal cord injury patients by autologous bone marrow cell transplantation and administration of granulocyte-macrophage colony stimulating factor. Tissue Eng 2005;11:913-22.

(4.) Beattie MS, Bresnahan JC, Komon J, Tovar CA, Van Meter M, Anderson DK, et al. Endogenous repair after spinal cord contusion injuries in the rat. Exp Neurol 1997;148:453-63.

(5.) Namiki J, Tator CH. Cell proliferation and nestin expression in the ependyma of the adult rat spinal cord after injury. J Neuropat Exp Neurol 1999;58:489-98.

(6.) Attar A, Kaptanoglu E, Aydin Z, Ayten M, Sargon MF. Electron microscopic study of the progeny of ependymal stem cells in the normal and injured spinal cord. Surgical Neurology 2005;64:28-32.

(7.) Ng WP, Cartel N, Roder J, Roach A, Lozano A. Human central nervous system myelin inhibits neurite outgrowth. Brain Res 1996;720:17-24.

(8.) Caroni P, Schwab ME. Two membrane protein fractions from rat central myelin with inhibitory properties for neurite growth and fibroblast spreading. J Cell Biol 1988;106:1281-8.

(9.) McKerracher L, David S, Jackson DL, Kottis V, Dunn RJ, Braun PE. Identification of myelin-associated glycoprotein as a major myelin-derived inhibitor of neurite growth. Neuron 1994;13:805-11.

(10.) Schwab ME, Kapfhammer JP, Bandtlow CE. Inhibitors of neurite growth. Annu Rev Neurosci 1993;16:565-95.

(11.) Kaptanoglu E, Tator CH. Omurilik yaralanmasi sonrasi noral koruma stratejileri (Strategies for neuroprotection after spinal cord injury). In: Zileli M, Ozer F, editors. Omurilik ve omurga cerrahisi. Izmir; 2002. p. 813-32.

(12.) Smith GM, Miller RH, Silver J. Changing role of forebrain astrocytes during development, regenerative failure, and induced regeneration upon transplantation. J Cpomp Neurol 1986;251:23-43.

(13.) Cheng H, Cao y, Olson L. Spinal cord repair in adult paraplegic rats: Partial restoration of hind limb function. Science 1996;273:510-13.

(14.) Salvio T, Schwab ME. Lesioned corticospinal axons regenerate in myelin-free rat spinal cord. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:4130-3.

(15.) Erskine L, Steward R, McCaig CD. Electric field directed growth and branching of cultured frog nerves, effects of aminoglycosides and polycations. J Neurobiol 1995;26:523-36.

(16.) Roederer E, Goldberg NH, Cohen MJ. Modification of retrograde degeneration in transected spinal axons of the lampreys by applied DC current. J Neurosci 1983;3:153-60.

(17.) Richardson PM, Verge VMK. The induction of a regenerative propensity in sensory neurons following peripheral axonal injury. J Neurocytol 1986;15:585-94.

(18.) Schwab ME, Bartholdi D. Degeneration and regeneration of axons in the lesioned spinal cord. Physiol Rev 1996,76:319-70.

(19.) Tello F. La influencia del neurotropismo en la regeneracion de los centros nerviosos. Trab Lab Invest Biol 1911;9:123-59.

(20.) David S, Aguayo AJ. Axonal elongation into peripheral nervous system "bridges" after central nervous system injury in adult rats. Science Wash DC 1981;214:931-3.

(21.) Tator CH. Biology of neurologial recovery and functional restoration after spinal cord injury. Neurosurg 1998;42:696-708.

(22.) Kaptanoglu E, Caner H Surucu HS, Akbiyik F. Effect of mexiletine on lipid peroxidation and early ultrastructural findings in experimental spinal cord injury. J Neurosurg 1999;91:200-4.

(23.) Kaptanoglu E, Tsai E, Tator CH. Functional and hystological examination of spinal cord transection repair strategies and neurotrophic growth factors. J Neurotrauma 1999;16:1011-23.

(24.) Goldsmith HS, De La Torre JC. Axonal regeneration after spinal cord transection and reconstruction. Brain Res 1992;589:217-24.

(25.) Rafael H, Malpica A, Espinoza M, Moromizato P. Omental transplantation in the management of chronic traumatic paraplegia. Case report. Acta Neurochir (Wien) 1992;114:145-6.

(26.) Nagashima C, Masumori Y, Hori E, Kubota S, Kawanuma S, Shimada Y, et al. Omentum transplantation to the cervical cord with microangioanastomosis. No Shinkei Geka. 1991;19:309-18.

(27.) Duffill J, Buckley J, Lang D, Neil-Dwyer G, McGinn F, Wade D. Prospective study of omental transposition in patients with chronic spinal injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:73-80.

(28.) Schnell L, Schwab ME. Sprouting and regeneration of lesioned corticospinal tract fibers in adult rat spinal cord. Eur J Neurosci 1993;5:1156-71.

(29.) Bunge RP. Expanding roles of Schwann cell: Ensheathment, myelination, tropism and regeneration. Curr Opin Neurobiol 1993;3:805-9.

(30.) Kreutzberg GW. Microglia: A sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci 1996;19:312-8.

(31.) Franzen R, Schoenen J, Leprince P, Joosten E, Moonen G, Martin D. Effects of macrophage transplantation in the injured adult rat spinal cord: a combined immunocytochemical and biochemical study. J Neurosci Res 1998;51:316-27.

(32.) Schwartz M, Lazarov-Spiegler O, Rapalino O, Agranov I, Velan G, Hadani M. Potential repair of rat spinal cord injuries using stimulated homologous macrophages. Neurosurgery 1999;44:1041-5.

(33.) Iwashita Y, Kawaguchi S, Murata M. Restoration of function by replacement of spinal cord segments in the rat. Nature 1994;367:167-70.

(34.) Farbman MG. Olfactory neurogenesis: Genetic or environmental control? Trends Neurosci 1990;13:362-5.

(35.) Doucette R. Olfactory ensheating cells: potential for glial cell transplantation into areas of CNS injury. Histol Histopathol 1995;10:503-7.

(36.) Devon R, Doucette R. Olfactory ensheathing cells myelinate dorsal root ganglion neurites. Brain Res 1992;589:175-9.

(37.) Lois C, Alveraz-Buylla A. Proliferating subventricular zone cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons and glia. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:2074-77.

(38.) Gritti A, Parati EA, Cova L, Frolichsthal P, Galli R, Wanke E, et al. Multipotential stem cells from the adult mouse brain proliferate and self-renew in response to basic fibroblast growth factor. J Neurosci 1996;16:1091-100.

(39.) Tohyama T, Lee VM, Rorke LB, Marvin M, McKay RD, Trojanowski JQ. Nestin expression in embryonic human neuroepithelium and in human neuroepithelial tumor cells. Lab Invest 1992;66:303-13.

(40.) Craig CG, Tropepe V, Morshead CM, Reynolds BA, Weiss S, van der Kooy D. In vivo growth factor expansion of endogenous subependymal neural precursor cell populations in the adult mouse brain. J Neurosci 1996;16:2649-58.

(41.) McDonald JW, Liu XZ, Qu Y, Liu S, Mickey SK, Turetsky D, et al. Transplanted embryonic stem cells survive, differentiate and promote recovery in injured rat spinal cord. Nat Med 1999;5:1410-2.

(42.) Nistar GI, Totoiu MO, Haque N, Cvarpenter MK, Keirstead HS. Human embriolojic stem cells differentiate into olygodendrocytes in highly npurity and myelinate after spinal cord transplantation. Glia 2005;49:385-96.

(43.) Lepore AC, Bakshi A, Swanger SA, Rao MS, Fischer I. Neural precursor cells can be delivered into the injured cervical spinal cord by intratechal injection at the lumbar cord. Brain Res 2005;1045:206-16.

(44.) Iwanami A, Kaneko S, Nakamura M, Kanemura Y, Mori H, Kobayashi S, et al. Transplantation of human neural stem cells for spinal cord injury in primates. J Neurosci Res 2005;80:182-90.

(45.) Xiao M, Klueber KM, Lu C, Guo Z, Marshall CT, Wang H, et al. Human adult olfactory neural progenitors rescue axotomized rodent rubrospinal neurons and promote functional recovery. Exp Neurol 2005;194:12-30.

(46.) Koshizuka S, Okada S, Okawa A, Koda M, Murasawa M, Hashimoto M, et al. Transplanted hematopoietic stem cells from bone marrow differentiate into neural lineage cells and promote functional recovery after spinal cord injury in mice. J Neuropathol Exp Neurol 2004;63:64-72.

(47.) Kocsis JD, Akiyama Y, Radtke C. Neural precursors as a cell source to repair the demyelinated spinal cord. J Neurotrauma 2004;21:441-9.

(48.) Kulbatski I, Mothe AJ, Nomura H, Tator CH. Endogenous CNS derived stem/progenitor cell approaches for neurotrauma. Curr Drug Targets 2005;6:111-26.
Tablo 1. Rejenerasyon stratejileri

1. Norotropik faktorler

 * GDNF
 * NGF+BDNF+NT3
 * cAMP & phosphodiesterase-4 inhibitor Rolipra1m
 * Erythropoietin

2. Greftleme

 * Kopru olarak periferik sinir greftleri
 * Makrofaj greftleri
 * Schwann hucreleri
 * Olfaktor glial hucre transplantasyonu (Olfactory ensheating
 cells)
 * Embriyonik MSS doku transplantasyonu
 * Sentetik materyaller: kollajen, nitroseselluloz filtreler, karbon
 filamanlar

3. Kok Hucreler

 * Hematolojik kok hucreler
 * Noronal kok hucreler (ependimal hucreler):
 * Olfaktor glia Adult olfactory bulb
 * Nazal mukoza
 * Fotal olfaktor bulbus
 * Kemik Iligi kok hucreleri
 * Noral kok hucreler ve radial glia

4. Norit buyume inhibitorlerinin inhibisyonu: IN-1

 * Nogo antibody IN-1
 * Nogo reseptor blokerleri
 * Rho inhibitorleri
 * Kondroitinaz

5. Elektrik stimulasyonu

 * AC elektrik akimi aksonal buyumeyi hizlandirir.

6. Skarin kucultulmesi:

 * Eksizyon
 * X-irradiyasyon

7. Omentum transplantasyonu


Erkan KAPTANOGLU

Ankara Numune Egitim ve Arastirma Hastanesi, 1. Beyin ve Sinir Cerrahisi Klinigi, Ankara, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Erkan Kaptanoglu, Ankara Numune Hastanesi, 1. Beyin ve Sinir Cerrahisi Klinigi, Samanpazari, 06100, Ankara, Turkiye Tel: 0312 508 52 62 E-posta: erkankaptanoglu@yahoo.com--erkankaptanoglu@gmail.com Gelis tarihi/Received: Ekim/October 2008 Kabul tarihi/Accepted: Ekim/October 2008
COPYRIGHT 2008 Galenos Yayincilik
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2008 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:Education / Egitim
Author:Kaptanoglu, Erkan
Publication:Turkish Journal of Physical Medicine and Rehabilitation
Article Type:Report
Geographic Code:7TURK
Date:Oct 1, 2008
Words:6007
Previous Article:Ultrasound treatment in carpal tunnel syndrome: a placebo controlled study/Karpal tunel sendromunda ultrason tedavisi: plasebo kontrollu bir calisma.
Next Article:Epidemiology and pathophysiology of pediatric spinal cord injury/Pediyatrik medulla spinalis yaralanmalarinda epidemiyoloji ve patofizyoloji.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2019 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters