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Actualizacion en la comprension y manejo de la intoxicacion por acetaminofen.

Update on the Understanding and Management of Intoxication by Acetaminophen

Introduccion

El acetaminofen fue sintetizado por primera vez a finales del siglo XIX. Sin embargo, solo despues de la decada de los cincuenta se convirtio en uno de los medicamentos analgesicos y antipireticos de venta libre mas utilizados en todo el mundo (1,2); mas del 90% de la poblacion reconoce su utilidad para el manejo del dolor, y un 50%, para el manejo de la fiebre (3).

El acetaminofen es un medicamento considerado seguro, por su amplia ventana terapeutica; en consecuencia, el riesgo de sobredosis por una toma inadecuada disminuye. A pesar de ello, las intoxicaciones por acetaminofen son relativamente frecuentes en la poblacion general (4). La intoxicacion puede conducir a alteraciones severas del estado general, principalmente un grave dano hepatico. En Estados Unidos, la intoxicacion por acetaminofen es causante del 39% de falla hepatica aguda, es decir, la mas frecuente (5).

En la actualidad, el estudio de la intoxicacion por acetaminofen (IA) es un campo activo de investigacion, dado el incremento en la produccion bibliografica sobre este tema (6). El objetivo de este articulo es revisar aspectos relacionados con la epidemiologia, la fisiopatologia, el diagnostico y el manejo de la IA.

Epidemiologia

Un estudio realizado en Espana entre 2005 y 2010 encontro que la incidencia de la IA es de 2 casos por cada 10.000 personas, con una tendencia al aumento, probablemente, debido a la mayor formulacion, disponibilidad del medicamento y sensibilizacion hacia la deteccion de casos de intoxicacion (7).

En Estados Unidos, la IA produce mas de 400.000 visitas a los servicios de urgencias, genera costos directos de atencion por mas de mil millones de dolares por ano (8), con una prevalencia de admisiones a servicios de urgencias del 5,8% de los casos relacionados con intoxicacion por medicamentos (8).

Un estudio realizado en Chile documento que las intoxicaciones por medicamentos corresponden al 0,5% del total de admisiones en los servicios de urgencias, y de ellas, el 6,8% son debidas a intoxicacion por acetaminofen (9,10), es decir, la frecuencia de la intoxicacion se presenta de manera similar en Chile y Estados Unidos.

Factores de riesgo asociados

Algunos estudios han revisado los factores asociados con la presentacion de la IA. La mayoria de los casos se da cuando el acetaminofen se prescribe en combinacion con otros principios activos, especialmente opioides. Alrededor del 50% de estos casos no son intencionales y se relacionan con una sobredosificacion para mejorar el control sintomatico del dolor (11). Otro estudio muestra que el 30% de los casos de IA se ha detectado con el suministro del acetaminofen sin combinaciones, y el 17%, en combinacion con difenhidramina (12). La edad es un factor relacionado con la frecuencia aparicion de casos, especialmente aquellos que son intencionales (edad entre los 14 y los 24 anos); sin embargo, una edad superior a los 40 anos es un factor de riesgo plenamente identificado para una mayor mortalidad, es decir, aunque la frecuencia de intoxicaciones es mayor en la adolescencia, la severidad del cuadro clinico es superior en los adultos (13). Estos aspectos deben ser tenidos en cuenta para la identificacion y manejo de la IA.

Otros factores de riesgo parecen estar relacionados con las causas de prescripcion del medicamento. En un estudio de casos y controles se encontro que el dolor de origen odontologico se constituye en un factor de riesgo para la sobredosis por acetaminofen (OR: 12,6; IC95%: 4,2-47,6) (14). Asi mismo, hay factores que influyen en el riesgo de presentacion de una IA y en el desarrollo de hepatotoxicidad: el consumo cronico de alcohol, la ingesta de medicamentos que incrementan la actividad de la CYP2E1, la malnutricion, el embarazo y la enfermedad hepatica cronica (15).

Una de las complicaciones de la IA es la falla hepatica fulminante, caso en el cual estaria indicado un trasplante hepatico. Recientemente se publicaron los resultados de un estudio multicentrico en Europa en el cual se encontro que la IA es causa del 20% de los casos de falla hepatica aguda que requirieron trasplante hepatico (16).

Fisiopatologia

La principal via de exposicion al acetaminofen es la digestiva. En adultos se ha encontrado que dosis superiores a los 10 g conducen a la aparicion de toxicidad, y superiores a 20 g suelen conducir a la mortalidad (17,18). La velocidad de absorcion del medicamento depende directamente de la velocidad de vaciamiento gastrico; la concentracion maxima se alcanza a los 90 min luego de su ingesta, en concentraciones terapeuticas (5-20 [micron]g/ml) no se presenta union a proteinas plasmaticas, pero si a concentraciones superiores (entre un 20% y un 50%) (19). A dosis toxicas, las vias de conjugacion habituales del acetaminofen se saturan; por consiguiente, se metaboliza principalmente por la CYP2E1 y se incrementan los niveles del NAPQI (N-acetil-para benzoquinoneimina), metabolito altamente toxico, reactivo y con union a muchos compuestos intracelulares, y al no poder ser eliminado por saturacion de los mecanismos naturales de detoxificacion (glutation peroxidasa) aparece el dano oxidativo (20).

Varios estudios han estudiado los mecanismos por medio de los cuales se produce el dano en la IA. El principal dano es hepatico, teniendo en cuenta que la principal via metabolica del medicamento se realiza en el higado (18). Generalmente, el dano hepatico y renal se produce en pacientes que presentan niveles mayores a 100 [micron]g/ml en menos de 12 h posteriores a la ingesta; raramente se da en pacientes con cifras inferiores a esta (21). El exceso de exposicion de las celulas al NAPQI conduce a un deterioro progresivo de la funcion celular. Tres mecanismos han mostrado ser relevantes en el humano: induccion del estres oxidativo, dano del ADN mitocondrial y la activacion del factor de transcripcion JNK (cinasas c-jun N-terminal) (22).

Los fenomenos de estres oxidativo en el dano hepatico (y de otros tejidos) inducidos por acetaminofen son el mecanismo mas estudiado y que parece explicar en su mayoria el cuadro clinico que se presenta en la IA (23). En un modelo animal en ratones se determino la importancia de algunas enzimas implicadas en el desarrollo del estres oxidativo. Los ratones que no expresan la superoxido dismutasa o la glutation peroxidasa muestran una sobrevida de 50 h, menor que aquellos que si las expresan luego de la intoxicacion por acetaminofen (24). La superoxido dismutasa y glutation peroxidasa son enzimas directamente relacionadas con el control y la severidad del dano de los tejidos mediados por oxidacion (25,26). En casos de IA se presenta una reduccion de la glutationizacion de las proteinas y un aumento del calcio intracelular; estos procesos son marcadores de la alteracion de la funcion antioxidativa en el hepatocito (27). Estos procesos son en parte mediados por el canal TRPM2 (receptor transitorio potencial de melanostatina 2) del hepatocito (28). La induccion de la funcion y expresion de los canales TRPM2 estan relacionados con procesos de alteracion y muerte del hepatocito y carcinogenesis (29).

El dano del ADN mitocondrial es otro mecanismo fisiopatologico implicado en los danos de la IA. La formacion de poros en la membrana mitocondrial conduce a una alteracion del ADN (30). Estas modificaciones llevan a una alteracion en los niveles de calcio y magnesio que alteran la homeostasis mitocondrial (31). Estos mecanismos hacen pensar que existen mecanismos moleculares de dano mitocondrial que sirven como marcadores del dano inducido por la IA.

Existe controversia sobre el efecto de la activacion del JNK en la intoxicacion hepatica (32). Varios estudios muestran que la activacion de la JNK explica el dano hepatico en pacientes con IA (33). La via de las JNK responde a estimulos de estres oxidativo y se encuentra relacionada con varias enfermedades cronicas y degenerativas (34, 35). Dosis bajas de acetaminofen estan relacionadas con una disfuncion mitocondrial y activacion reversible de la via JNK; sin embargo, dosis altas compatibles con intoxicacion se relacionan con el desarrollo de modificaciones irreversibles de la funcion mitocondrial y activacion permanente de la via JNK, que conduce a la muerte del hepatocito (36).

Diagnostico

El diagnostico debe tener en cuenta la clinica, la dosis toxica y el resultado del analisis de laboratorio. El cuadro clinico suele presentarse en las primeras 24 h luego de la ingestion (sin embargo, algunos pacientes no presentan sintomatologia inicial); la dosis toxica en casos agudos en ninos esta entre 150 y 200 mg/kg, y en adultos, entre 6 y 7 g con niveles superiores a los 150 [micron]g/ml a las 4 h, o superiores a los 18 [micron]g/ml a las 16 h, y segun el nomograma de Rumack Matthew se encontraran en riesgo de desarrollar hepatotoxicidad (21).

En las primeras 24 h de la toxicidad aguda hay una elevacion leve a moderada de las transaminasas hepaticas y sintomas como la epigastralgia, nausea y vomito (37). Luego de las 24 h y hasta 72 h se hacen evidentes signos de la hepatotoxicidad; 3 a 4 dias despues de la ingesta se presenta la falla hepatica fulminante, y a los 5 dias puede continuar la falla hepatica o bien la falla multiorganica fulminante o bien una recuperacion del paciente (38).

Los retrasos en la absorcion (debidos a los retrasos del vaciamiento gastrico) del acetaminofen pueden dar lugar a un diagnostico errado de la severidad del cuadro clinico o a un retraso de su aparicion. Condiciones clinicas y el uso de medicamentos que retrasen el vaciamiento gastrico pueden demorar el tiempo de expresion sintomatica de la toxicidad. Se ha sugerido un monitoreo periodico de los niveles de acetaminofen en casos en los cuales haya un retraso en la absorcion del medicamento (39). Factores clinicos que alteran el vaciado gastrico, circulacion enterohepatica y la combinacion de acetaminofen con opioides o antagonistas colinergicos afectan de manera significativa la absorcion del acetaminofen (40). Estos aspectos deben ser tenidos en cuenta por el clinico durante la atencion del paciente. La figura 1 presenta las fases de la IA.

Cuando se evalua a un paciente con historia de consumo cronico de dosis terapeuticas o supraterapeuticas, es de gran importancia, incluso ante la ausencia de sintomas, determinar la existencia de pruebas que sugieran hepatotoxicidad. En estos casos, niveles mayores a 10 [micron]g/ml indican la necesidad de iniciar manejo contra la intoxicacion, ya que en estos pacientes estos niveles podrian coexistir con dano hepatico (37,39). Una revision extensa sobre el tema escapa a los objetivos de este articulo.

Se han investigado nuevos marcadores paraclinicos para el diagnostico del dano hepatico luego de la IA. Uno de ellos son los micro-RNA-122 extracelulares. En un estudio en ninos con intoxicacion por acetaminofen o sin esta se encontro que los micro-RNA extracelulares se identifican en sangre y en orina (43). En la actualidad se investiga, ademas, el papel del glutamato deshidrogenasa, molecula de dano renal-1, ADN mitocondrial y queratina 18, por su posible utilidad en el diagnostico y pronostico de pacientes con intoxicacion por acetaminofen (44). Estas moleculas tienen como ventaja permitir la investigacion en modelos animales (ratones), distinguir un aumento clinicamente relevante de la ALT y que son senales directas de dano hepatico. Sin embargo, se requieren estudios que evaluen su real utilidad como prueba diagnostica en el ambito clinico (44).

El nomograma de Rumack Mathew es una herramienta que se usa como guia de manejo despues de una intoxicacion aguda de acetaminofen. Se ha sugerido que el diagnostico y manejo de la IA debe guiarse por los resultados del nomograma, pues la evaluacion de la severidad del cuadro de acuerdo con la concentracion de acetaminofen permite un enfoque terapeutico diferencial (figura 2) (45).

El nomograma ha mostrado una sensibilidad del 100% y una especificidad del 94% para la prediccion de la hepatotoxicidad, es decir, se trata de una prueba diagnostica con un buen rendimiento y que debe ser tenida en cuenta en la estadificacion de riesgo de estos pacientes (46).

La presentacion de algunas manifestaciones clinicas, especialmente aquellas relacionadas con la hepatotoxicidad estan relacionadas con una mayor severidad del cuadro clinico. La presentacion de una categoria de riesgo de toxicidad por acetaminofen en el nomograma, la elevacion de los tiempos de protrombina, niveles de bilirrubina, niveles de creatinina y niveles de potasio serico son algunos indicadores de severidad del cuadro clinico en los pacientes (47). La mortalidad se presenta en el 0,5% de los casos (48).

La intoxicacion por acetaminofen se puede tambien presentar con pancreatitis. El riesgo en estos pacientes es de hasta 3,11 veces mayor que en los pacientes de control sin intoxicacion. Sin embargo, en pacientes de mas de 30 anos se presenta un riesgo mayor (49).

Es importante, dentro de la evaluacion clinica de estos pacientes, tener en cuenta los criterios del King's College Hospital para la evaluacion de la necesidad de trasplante hepatico urgente (pH arterial < 7,3 independiente del grado de encefalopatia), encefalopatia grado III o IV, tiempo de protrombina > 100 s y creatinina serica > 3,4 mg/dl (301 [micron]mol/ l) y el MELD score, que fija pronostico y permite predecir la mortalidad a 3 meses (39).

Tratamiento

Las decisiones terapeuticas se basan, por supuesto, en los hallazgos de la evaluacion clinica y paraclinica del paciente. Se recomienda iniciar el esquema de manejo asumiendo una intoxicacion en pacientes que presenten niveles de acetaminofen en sangre superiores a 200 [micron]g/ml 4 h despues de la ingesta o en aquellos que presenten elevacion de las transaminasas con antecedente de ingesta de acetaminofen a dosis superiores a los 6 g en un dia (50). La acetilcisteina se considera el antidoto y manejo de eleccion en pacientes con IA. En general, el manejo aceptado supone su administracion en bolo a razon de 150 mg/kg diluidos en 100 a 200 ml de dextrosa al 5%, posterior infusion de 50 mg/kg en 0,5 l de solucion salina o dextrosa al 5% en las siguientes 4 h y luego 100 mg/kg en 1 l de solucion salina o dextrosa al 5% (tabla 1) (21).

Algunos autores han mostrado que, a pesar de ser el regimen predominante en el manejo de la IA, no existe evidencia cientifica solida que demuestre que se trata del mejor esquema de manejo (51). En ese sentido, esquemas mas cortos o largos podrian ser igualmente validos. Existen esquemas de manejo oral e intravenoso que son presentados en la tabla 1.

Uno de los problemas relacionados con el uso de la acetilcisteina es la incidencia de reacciones adversas. En un estudio retrospectivo se encontro que el 46% de los pacientes desarrollan alguna reaccion adversa, siendo el vomito, erupcion cutanea, prurito, dolor toracico, broncoespasmo y tos, los mas frecuentes (administracion intravenosa). En el 24% de los pacientes estas reacciones adversas poseen una intensidad moderada a severa (52). Se ha reportado que a concentraciones mayores de 100 [micron]g/ml en sangre del acetaminofen se produce un menor riesgo de reacciones anafilactoides con el uso de la acetilcisteina (OR: 0,19; IC 95%: 0,10-0,37) (53).

En un modelo animal se encontro que la coadministracion de acetaminofen (600 mg) y acetilcisteina (600 mg) reduce el desarrollo de la IA (54). Por este motivo es posible que en poblaciones de riesgo podria realizarse la coadministracion de estos medicamentos para prevenir los casos de intoxicacion; sin embargo, se requiere el desarrollo de evidencia cientifica en seres humanos, con el fin de determinar si esta coadministracion es util o no.

En un ensayo clinico se comparo el esquema habitual de manejo con acetilcisteina contra un esquema corto (12 h de duracion). Los dos esquemas mostraron una eficacia similar; pero el esquema corto produjo menos vomito (OR: 0,26; IC 97,5%: 0,13-0,52) y reacciones anafilacticas (OR: 0,23; IC 97,5%: 0,12-0,43) (55). Se reporto un caso en el cual un esquema extenso a dosis de 420 mg/kg/dia durante 7 dias, seguido por 5 dias a razon de 50 mg/kg cada 4 h permitio, luego de la presentacion falla hepatica severa secundaria a IA, la recuperacion del paciente sin secuelas hepaticas aparentes (56). Fijar la dosis adecuada de acetilcisteina es trascendental. La sobredosis de acetilcisteina produce efectos negativos sobre la economia corporal entre ellos el edema cerebral y convulsiones los cuales pueden conducir a la muerte (57).

El uso de acetilcisteina durante mas de 24 horas se considera un esquema extendido y es susceptible de una mayor tasa de reacciones adversas (58). Este, sin embargo, es un tema controversial. Existen reportes de casos que muestran que a dosis altas no necesariamente se produce una mayor proporcion de efectos adversos (59).

La metionina es otro medicamento utilizado en el manejo de la intoxicacion por acetaminofen por sus efectos para reducir la hepatotoxicidad. La acetilcisteina es la mas utilizada, la metionina se utiliza en menor medida y su administracion por via oral ha sido relacionada con un incremento en la proporcion de pacientes con vomito; sin embargo, su perfil de seguridad no cuenta con suficiente evidencia cientifica (60).

Habitualmente, la reduccion de niveles de transaminasas hepaticas, un nivel cercano a cero de los niveles de acetaminofen en sangre, asi como un examen clinico normal son indicadores para la suspension del tratamiento. Un radio menor de 0,4 en los niveles de AST/ALT son indicadores que permiten tomar una decision clinica objetiva en estos pacientes y permite suspender el manejo con acetilcisteina (61).

Los pacientes que presentan mayor nivel de acetaminofen en sangre luego de las primeras 7 h luego de la ingestion estan relacionadas con una mayor hepatotoxicidad y un mayor requerimiento de acetilcisteina (62).

Hepatoproteccion

Existen diferentes esfuerzos por la busqueda de agentes con funcion hepatoprotectora en casos de IA. El control de la oxidacion mitocondrial es un blanco terapeutico que puede proteger el tejido hepatico (30). En un modelo animal de intoxicacion se encontro que los extractos de Cytrus hystrix (lima kafir) y Cucurbita maxima (una especie de calabaza) mejoran los marcadores de funcion hepatica y la evaluacion histologica del higado (63).

En un modelo animal se encontro que la administracion de metformina ejerce efectos protectores sobre la presentacion del dano hepatico inducido por el acetaminofen. Este efecto es mediado por la inhibicion del proceso de activacion del JNK, que conduce al dano hepatico (64). Estudios clinicos deberan explorar si el uso de la metformina puede indicarse en los casos de IA.

En pacientes con IA se han encontrado niveles elevados de agentes oxidantes y disminucion de marcadores de actividad y capacidad antioxidante. Teniendo en cuenta estos hallazgos se ha sugerido que las vitaminas C y E pueden ser utiles en el manejo de pacientes con IA (65).

La acetilcarnitina tambien ha sido evaluada por sus efectos hepatoprotectores. Se ha encontrado que reduce las especies de oxigeno reactivo, reduce los marcadores de dano hepatico e induce el funcionamiento de las enzimas protectoras del dano oxidativo a nivel hepatico (66).

Conclusiones

La IA es un problema que se presenta con frecuencia. Su proceso fisiopatologico se encuentra relacionado con el desarrollo de dano celular mediado por estres oxidativo. Dado que se trata de un medicamento de libre acceso para los pacientes, limitar el numero de tabletas en las presentaciones comerciales de acetaminofen ha mostrado reducir los casos de admisiones en unidades de cuidado hepatico en el Reino Unido (de 30 tabletas a 14), por la dificultad que representa para las personas la consecucion del medicamento (67).

El diagnostico de la intoxicacion se basa en las manifestaciones clinicas, dosis toxica y paraclinicos; en la actualidad, se encuentran en curso nuevas investigaciones que permitan una deteccion temprana de los organos afectados.

El uso de la acetilcisteina es el manejo habitual para la intoxicacion. Se proponen tratamientos alternos que podrian ayudar al control de la hepatotoxicidad.

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Rafael Gustavo Castellanos Garzon (a)

r_castellanos@javeriana.edu.co

Hospital San Ignacio, Colombia

Elkin Rene Barrios Peralta

Hospital San Ignacio, Colombia

Alberto Vides

Hospital San Ignacio, Colombia

Maria Francisca Olarte

Universidad del Rosario, Colombia

Notas de autor

(a) Correspondencia: r_castellanos@javeriana.edu.co Informacion adicional

Pontificia Universidad Javeriana, Colombia

Recepcion: 22/01/2018

Aprobacion: 27/10/2018

DOI: https://doi.org/10.11144/Javeriana.umed59-4.acet

Redalyc: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231056644006

Leyenda: Figura 1 Fases clinicas de la IA

Leyenda: Figura 2 Nomograma de Rumack Mathew
Tabla 1

Dosis de N-acetilcisteina

Intravenoso                    Oral

* Diluir en SSN, dextrosa al   * 140 mg/kg como
5% o agua esteril.             dosis de carga

* Iniciar 150 mg/kg en 200     * 70 mg/kg cada 4
mi durante 15-60 min           horas por 17 dosis

* Luego 50 mg/kg en 500
mi durante 4 h

* Continuar 100 mg/kg en
1000 mi durante 16 h

Fuente: basado en (51).
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Title Annotation:Articulos originales
Author:Castellanos Garzon, Rafael Gustavo; Barrios Peralta, Elkin Rene; Vides, Alberto; Olarte, Maria Franc
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Oct 1, 2018
Words:5709
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