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Actividad de los genes tipo MSX-1 durante el desarrollo craneofacial.

Activity of MSX-1 type genes during craniofacial development

INTRODUCCION

El proceso de desarrollo craneofacial requiere la interaccion de diferentes tipos de tejidos embrionarios, incluida la presencia de celulas de la cresta neural. Estas interacciones tisulares siguen los mismos patrones de relacion epitelio-mesenquima que se presentan en diferentes organos y sistemas (1), en la cual una senal inductiva inicial generada por uno de los tejidos da origen a un conjunto de cambios en los otros tejidos relacionados (2,6). Este tipo de interacciones ha sido observado en el proceso de desarrollo de multiples organos de vertebrados como rinon, glandula mamaria, glandulas salivales, foliculo piloso y dientes (6). Las senales producidas por las relaciones epitelio-mesenquima son fundamentales para el desarrollo craneofacial y las alteraciones relacionadas con su control pueden explicar el desarrollo de anomalias craneofaciales.

La familia de genes MSX (3,4), una familia de genes homeobox de vertebrados homologos a msh de la Drosophila, constituye una de las familias mas conservadas evolutivamente en las diferentes especies (3,5) y se encuentra relacionada con el control de las relaciones epitelio-mesenquima. La familia MSX, de los mamiferos, esta constituida por tres genes: MSX 1, MSX 2 y MSX 3. MSX 1 y MSX 2--conocidos con anterioridad como HOX 7.1 y HOX 8 (7) ampliamente expresados en muchos organos, especialmente en sitios donde ocurren relaciones epitelio-mesenquima. De manera puntual, estos dos genes se manifiestan de manera activa durante el desarrollo craneofacial (8). MSX 3 presenta un patron de expresion similar a msh en la Drosophila (3) y se manifiesta unicamente en la region dorsal del tubo neural donde parece jugar un papel importante en el proceso de neurulacion (18).

La actividad y expresion de los genes MSX-1 se ha reportado en extenso durante los procesos de embriogenesis y organogenesis, que incluyen: (a) formacion del tubo neural, especialmente en el desarrollo de las celulas de la cresta neural (4), (b) desarrollo craneofacial, en la formacion de los procesos nasal, maxilar y mandibular (1,3), (c) Odontogenesis (2,6,9,10), (d) desarrollo de las extremidades (11), (e) desarrollo del dermatomiotoma de las somitas branquiales y toracicas (12) y (f) desarrollo cardiovascular (13).

El amplio patron de expresion del gen MSX-1 sugiere un papel importante en el control del proceso de organogenesis y en especial en los procesos que involucran el establecimiento de relaciones epiteliomesenquimatosas.

Actividad Biologica del gen MSX-1

El papel del gen MSX-1 en el proceso de desarrollo craneofacial (al igual que en el resto del organismo) se asocia a la capacidad de cumplir un papel de control en los procesos de organogenesis. El gen MSX-1 esta asociado a procesos biologicos como:

a) Apoptosis: Marazzi y colaboradores (1997), descubrieron que la expresion conjunta de los genes MSX-1 y MSX2 precede a la activacion de la apoptosis a traves de la via del BMP4. Ademas, el proceso de apoptosis de las celulas del mesenquima dental (a traves de las vias MSX-2 y BMP4) requiere la expresion previa de MSX-1 (6,9). Sin embargo, el papel definitivo del gen MSX-1 en el proceso de apoptosis aun esta por determinar (5).

b) Senalizacion en relaciones epiteliomesenquima: Se ha demostrado que la copia del gen MSX-1 se acumula en grandes concentraciones en los sitios de contacto entre epitelio y mesenquima, lo que ha llevado a reforzar la hipotesis de la participacion de MSX-1 en el control de las interacciones epiteliomesenquima. Estas interacciones son de gran importancia en el desarrollo del primordio facial, extremidades, glandulas y germenes dentarios (6,15).

c) Control del Ciclo Celular: Hu y colaboradores (2001) (16) han propuesto un modelo hipotetico en el cual el papel del gen MSX-1 es inhibir la diferenciacion celular a traves del mantenimiento de los niveles de ciclina D1 en las celulas progenitoras. Esta hipotesis puede ser de importancia para entender el proceso de carcinogenesis.

El gen MSX-1 durante el desarrollo Craneofaclal

El gen MSX-1 es una via de senalizacion comun que sirve en la formacion de diferentes eventos durante la organogenesis, hallado en diferentes vias de desarrollo como BMP, FGF, Shh y Endotelina (3). La expresion del gen MSX-1 (solo o en conjunto con el gen MSX-2) es importante en el establecimiento de las relaciones epiteliomesenquima en todo el organismo, incluido el desarrollo del complejo craneofacial en el cual se ha identificado tanto en el craneo y como en las meninges (8,17), en los procesos faciales (15), en los organos de los sentidos y dientes (6, 9,18 y 19).

Durante la vida intrauterina, el desarrollo de la cara es el resultado del movimiento y proliferacion de masas de mesenquima provenientes del mesodermo procordal y el ectomesenquima del primer arco faringeo. Estos bloques de mesenquima crecen de manera diferencial alrededor del Estomodeo, en bloques compactos denominados Procesos (Mandibulares, Maxilares y Frontonasal). Tras la aparicion de las placodas olfatorias, el proceso frontonasal da origen a los procesos Nasal Mediano y Nasal Lateral. Estos procesos crecen de manera diferencial y se fusionan a partir del mesenquima para permitir la formacion de la cara embrionaria (ver figura 1). El control de algunos procesos de desarrollo craneofacial esta asociado a genes de la familia MSX y, en especial, al MSX-1 en los siguientes casos:

1. El desarrollo intramembranoso de los huesos del craneo donde este gen controla el desarrollo y mantenimiento de las matrices mineralizadas y la proliferacion celular a traves de FGF4 (19). Adicionalmente Alappat y colaboradores, han propuesto que la via BMP4-MSX-1 controla el balance de la diferenciacion de celulas osteoprogenitoras (3).

2. La proliferacion de las celulas ectomesenquimatosas en el primer arco faringeo, donde a partir de estudios en pollos, Mina et al han demostrado que el gen MSX-1 es expresado en los sitios de mitosis activa (25), especialmente en la region medial del primer arco. Estos hallazgos proponen un papel promotor en el crecimiento del proceso mandibular y explican el limitado crecimiento del proceso mandibular en ratones mutantespor influencia del gen MSX-1 -/- (3).

3. La palatogenesis. El gen MSX-1 se expresa en el mesenquima anterior del paladar en desarrollo pero no esta presente en la region posterior. La importancia de este hallazgos se ilustra en el fenotipo de los ratones que tienen el gen MSX-1 -/- activo, en los cuales se presenta paladar fisurado debido a la disminucion de la proliferacion celular en la region palatina anterior (24).

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

PAPEL DEL GEN MSX-1 DURANTE LA ODONTOGENESIS

El desarrollo de los germenes dentales esta regulado por interacciones reciprocas entre el epitelio y el mesenquima (1,2,6) (Ver Figura 2). Las relaciones odontogenicas solo ocurren en zonas especificas de la lamina dental, en las regiones de interfase epiteliomesenquima separadas por regiones de epitelio que no sufre transformacion odontogenica. Estas interacciones son generadas a partir del ectomesenquima que contiene celulas de origen neuroectodermico conocidas como celulas de la creta neural, las cuales, durante su desarrollo y posterior migracion al territorio craneal expresan activamente el gen MSX-1.

La expresion del MSX-1 en el complejo craneofacial en desarrollo comienza temprano sobre el mesenquima en los procesos maxilares y mandibulares, donde se puede observar de manera generalizada en el desarrollo del craneo y la cara del raton entre E9.5 y E13.5 (Ver figura 2). Posteriormente la presencia del gen en el mesenquima de los incisivos y molares de los ratones (18). Mackenzie y colaboradores (1991) presentaron evidencia y sostuvieron la formacion dental y la capacidad de condensacion mesenquimal observada en los estadios o etapas de brote y casquete, de la Odontogenesis, estan asociadas a la presencia de genes de tipo MSX-1.

La aparicion de genes de tipo MSX-1 durante la Odontogenesis en ratones fue puesta en evidencia por Jowett y colaboradores a traves de estudios de recombinacion tisular e hibridizacion in situ. Durante la etapa E10, Jowett encontro que la aparicion de genes de tipo MSX-1 era diseminada y leve en todo el mesenquima del proceso mandibular. Sin embargo, en la etapa E12.5 (estadio de yema o brote mandibular) se observan condensaciones ectomesenquimales en los sitios de futura formacion de incisivos y molares, de tal manera que la aparicion de genes de tipo MSX-1 coincide con la condensacion mesenquimal en estado de yema.

Durante la etapa E14 de la Odontogenesis la presencia de genes tipo MSX-1 alcanza su punto maximo y comienza a disminuir gradualmente coincidiendo con la aparicion del estadio de casquete. En estudios subsecuentes, Chen y colaboradores (1996) demostraron que el paso de estadio de yema a casquete esta asociado a la aparicion de BMP4 en el mesenquima de la papila dental por estimulacion del gen MSX-1 y que la formacion del nodo del esmalte (importante para la determinacion de la morfologia coronal) depende de la influencia del gen MSX-1 sobre el epitelio dental interno para estimular la expresion de genes tipo MSX2 (2). Sin embargo, la actividad genica del MSX-1 decae despues de la etapa E14 y su aplicacion ectopica en ratones mutantes para BMP4 y MSX-1, los cuales presentan marcada disminucion en el desarrollo dental, que llega a detener el proceso de Odontogenesis (10). Basados en estos hallazgos, Bei y colaboradores (2000) han planteado que el proceso de Odontogenesis, despues del estadio de casquete se vuelve independiente de los genes MSX-1.

Los diferentes factores secretados por epitelio y mesenquima que controlan el proceso de odontogenesis se ilustran en la figura 3.

ANOMALIAS ASOCIADAS A LA MUTACION DE GENES MSX-1

Mutaciones de los genes MSX-1 se encuentran asociadas a dos fenotipos clinicamente identificables: anodoncia parcial y fisuras orofaciales.

Anodoncia Parcial:

La agenesia congenita de uno o mas dientes permanentes, tambien conocida como Hipodoncia, es una anomalia morfologica bien conocida en humanos pero cuya etiologia es desconocida. Las familias con mutaciones de los genes MSX-1 presentan un fenotipo dental diferente al de las comunes. Mientras la frecuencia de la anodoncia comun excluidos los terceros molares es de 1,6 a 10,1% y afecta principalmente a los incisivos laterales superiores y a los premolares (5), las hipodoncias asociadas a genes MSX-1 generalmente afectan a los premolares y a los primeros y terceros molares.

[FIGURA 3 OMITIR]

Sin embargo, ?como entender que las mutaciones de genes MSX-1 afecten la formacion dental? La respuesta puede encontrarse en el hecho de que la expresion de los genes MSX-1 durante la Odontogenesis esta bien sincronizada con los estadios de brote y casquete, por lo que las mutaciones de genes tipo MSX-1 podrian afectar el desarrollo especifico de algunos germenes dentales. Al parecer los germenes mas afectados son los premolares y molares porque la mutacion de genes MSX-1 afecta la cascada de BMP4 (26); ademas son los ultimos dientes en desarrollarse y por lo tanto son mas susceptibles a alteraciones (27).

Lidral y Reinsing (2002) en un estudio con 92 individuos caucasicos con agenesia dental encontraron la presencia de una mutacion Met6lLys en el 100% de los casos. Esta mutacion parece alterar la actividad de los genes MSX-1, en especial la capacidad de interactuar con Dlx5 para realizar dimeros fundamentales en el control de la Odontogenesis (22). En los diferentes grupos familiares, los dientes mas frecuentemente afectados son los segundos premolares y los terceros molares, coincidiendo con los trabajos de Van den Boogaard (4) y Vastardis (35). Al parecer la mutacion de los genes MSX-1 parece afectar con mayor facilidad a lo ultimos miembros de cada grupo dental (22, 27).

Fisuras Orofaciales

La prevalencia de las fisuras orofaciales varia entre 1:500 a 1: 2500 (5). En Latinoamerica, la frecuencia de paladar fisurado no sindromico es de 2,5 por cada 10.000 nacimientos (36). La etiologia de las fisuras orofaciales es compleja, involucra factores geneticos y ambientales. Se han propuesto genes asociados al paladar fisurado no sindromico como TGFa, DLX2, MSX-1, TGF(33 (5), pero no existe un consenso respecto al gen principal afectado (36).

En humanos y en ratones la perdida de la funcion del gen MSX-1 da como resultado el desarrollo de paladar figurado no sindromico (3, 4, 5, 28, 35), ademas de la presencia de agenesia dental. La evidencia de polimorfismos en los genes MSX-1 asociados a la aparicion de fisuras palatinas no sindromicas, han sido halladas en los estudios de Lidral (22), Van den Boogaard (4) y Vastardis (35).

CONCLUSIONES

Los hallazgos biologicos parecen brindar importancia al control ejercido por parte del conjunto de genes del tipo MSX-1 en la modulacion de diferentes procesos de organogenesis, al hacer parte del conjunto de vias de desarrollo asociadas al proceso de formacion craneofacial y Odontogenesis. A traves de modelos animales y estudios de mutacion genetica, se ha establecido la participacion de los genes tipo MSX-1 en los siguientes procesos:

1. Odontogenesis. En la cual participa en el control de la formacion del nodo del esmalte y en el paso del estadio de yema a casquete. Su participacion se hace clara cuando atencion se concentra en las mutaciones que generan fenotipos de hipodoncia.

2. Palatogenesis. Especialmente en el de control de la fusion de los procesos palatinos en la porcion anterior.

3. Desarrollo del complejo craneofacial. En especial en la activacion del crecimiento del proceso mandibular y en el mantenimiento de las suturas.

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Mario A. ORTIZ [1], Carlos A. MEJIA [2]

[1.] Profesor Auxiliar Departamento de Morfologia--Universidad del Valle, Grupo de Investigacion Tejidos Blandos y Mineralizados, [2.] Profesor Titular Escuela de Odontologia--Universidad del Valle, Grupo de Investigacion Tejidos Blandos y Mineralizados.

Recibido para publicacion: Mayo 17 de 2007.

Aceptado para publicacion: Junio 8 de 2007.

Correspondencia: M.A. Ortiz, Universidad del Valle. Facultad de Salud. Departamento de Morfologia.

(e-mail: mariortiz@yahoo.com)
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Author:Ortiz, Mario A.; Mejia, Carlos A.
Publication:Estomatologia
Date:Jul 1, 2007
Words:3407
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