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Actividad antiproliferativa in vitro, de los complejos de paladio(II) incluidos en la [beta]-ciclodextrina, frente a varias lineas de celulas tumorales de humano.

In vitro antiproliferative activity of palladium(II) complexes included within the [beta]-cyclodextrin against various human tumor cell lines

INTRODUCCION

El cancer en muchos casos puede resultar en la muerte del paciente debido a la resistencia o fallas de la quimioterapia. Por lo tanto, se requiere de nuevos enfoques terapeuticos mas eficaces y con menos efectos toxicos para quienes lo reciben. Los estudios in vitro desarrollados utilizando diferentes tipos de complejos de paladio han producido resultados prometedores (1,2), y contribuyen al desarrollo de nuevos medicamentos contra el cancer. Desde hace mas de 30 anos se conoce que los complejos de paladio tienen actividad anti-fungica, anti-viral, anti-neoplasica y anti-bacteriana (3), pero el estudio de sus propiedades contra el cancer se ha convertido en un tema de creciente interes en los ultimos 15 anos. Se han realizado estudios en diferentes tipos de lineas celulares de tumores solidos y neoplasias malignas hematologicas, con resultados muy prometedores en el campo de la oncologia (4). Se ha informado que la actividad antitumoral in vitro frente a celulas de mamifero que ejercen los agentes quelantes derivados de las tiosemicarbazonas heterociclicas (N,N,S), es debida a la inhibicion de la biosintesis del ADN, mediante el bloqueo de la enzima ribonucleotidoreductasa, esencial en la conversion de ribonucleotidos en desoxirribonucleotidos (4,6) o en la inhibicion de la tiorredoxinareductasa involucrada en la biosintesis de nucleotidos; otro de los mecanismos propuestos informados, es que estas tiosemicarbazonas heterociclicas actuan como agentes que se intercalan en las bases pirimidinas y purinas del ADN, induciendo cambios en la conformacion de la doble helice, lo que conduce a la muerte celular y al bloqueo de la division de las celulas cancerosas (5, 7-10).

Los complejos de paladio(II) muestran mayor solubilidad que el cisplatino, ejemplo de ello, son los complejos de paladio(II) con ligandos oxima de acido glioxilico, que muestran una mayor solubilidad que los complejos de platino(II) con el mismo ligando (11), lo que hace atractiva la sintesis de estos complejos en el futuro para su aplicacion en las neoplasias. Las tiosemicarbazonas se han utilizado como ligandos quelatos debido a sus atomos donadores N y S para la sintesis de complejosde paladio(II), y se ha observado que estos complejos incrementan su actividad antitumoral (12). La preparacion de los complejos con otros metales de transicion con nuevos ligandos derivados de las tiosemicarbazonas, ha ocasionado una significativa atencion debido a sus propiedades farmacologicas (13). Sin embargo, a pesar de que los complejos de paladio(II) con ligandos tiosemicarbazonas muestran una mayor actividad citotoxica in vitro, las dosis in vitro empleadas para lograr el efecto inhibitorio deseado en las celulas tumorales es muy variable y depende de la linea celular utilizada (14-18). Se ha evidenciado que los complejos de paladio(II) con ligandos tiosemicarbazonas, muestran mayor actividad citotoxica frente a las lineas celulares humanas: adenocarcinoma de mama (MCF-7) y adenocarcinoma de prostata (PC-3)([CI.sub.50] = 0,08 [micro]M), y frente a la linea celular humana de adenocarcinoma de cervix uterino(HeLa), ([CI.sub.50]> 1,0 [micro]M) (15,17,19,20). Los complejos de paladio(II) con ligandos diferentes a las tiosemicarbazonas y con otros metales como el cobre o platino evidencian su efecto antiproliferativo con valor [CI.sub.50] de 0,31 [micro]M para la linea celular HCT-15, mientras que los valores [CI.sub.50] para las lineas celulares de cancer de colon HT-29 y HCT-116 se encuentran en el rango de 0,2 [micro]M -100 [micro]M y 0,003 -10 [micro]M, respectivamente. Estos resultados indican el gran potencial farmacologico que presentan estos complejos y que estan relacionados con el tipo de tumor (1, 2, 21-24). Ademas, estos complejos metalicos muestran diferencias significativas en los rangos de las concentraciones inhibitorias, que pueden estar asociadas a las divergencias estructurales entre los complej os, a la sensibilidad de las lineas celulares (18) o a la solubilidad tanto de los ligandos tiosemicarbazonas como de los complejos de paladio(II).

En los ultimos anos, la industria farmaceutica ha invertido mas dinero en el desarrollo de compuestos que sirven como medios de transporte para los farmacos anticancerigenos, para asi alcanzar el mismo efecto a mas bajas dosis y con una menor toxicidad. Las ciclodextrinas ([alpha], [beta], [gamma]) son macromoleculas fisicamente estables, producidas por la degradacion enzimatica del almidon, que tienen una superficie externa hidrofilica y un nucleo hidrofobico, y en el caso de la [beta]-CD, es el compuesto ideal por su tamano, bajo costo y mayor disponibilidad (25). De hecho, su uso como medio de transporte para las drogas antineoplasicas, ha mostrado baja toxicidad (26), y un incremento en la muerte celular inducida por compuestos con actividad antineoplasica (27,28).

Hoy en dia, la quimioterapia sigue siendo la piedra angular en la oncologia medica, por lo que la busqueda de nuevos compuestos mas eficaces y menos toxicos es necesaria para mejorar la calidad de vida de los pacientes que padecen cancer.

Con el fin de incrementar la solubilidad y la estabilidad de las drogas antineoplasicas, se han propuesto nuevas alternativas de solucion, entre ellas, la combinacion de los complejos de paladio(II) con compuestos [beta]-ciclodextrina(29), para mejorar su actividad biologica con respecto a otras drogas de uso clinico (30).Tal es asi, que en un trabajo previo, se prepararon los complejos de paladio(II), Pd[(MePhPzTSC).sub.2] y Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2], los cuales fueron incluidos en la [beta]-ciclodextrina y ensayados en la linea celular de adenocarcinoma de mama (MCF-7), y se evidencio que cuando se incluyen los complejos de paladio(II) con ligandos tiosemicarbazonas en la [beta]-ciclodextrina, aumenta significativamente la actividad antiproliferativa frente a la linea celular MCF-7 (20), es por ello que en este estudio se procedio a evaluar la actividad antiproliferativa in vitro de los complejos de paladio(II) con ligandos tiosemicarbazonas incluidos en [beta]-ciclodextrina, frente a tres diferentes lineas celulares humanas, pertenecientes a diferentes tumores, tales como la de adenocarcinoma de prostata (PC-3), la de cervix uterino (HeLa) y la de colon (HCT-15).

MATERIALES Y METODOS

Ligandos y complejos de paladio(II)

Se utilizaron los siguientes ligandos: 3-metil-1-fenil-1-pirazol-4-carboxaldehido tiosemicarbazona (MePhPzTSC) o ([HL.sup.1]) y 1,3-difenilpirazol-4-carboxaldehido tiosemicarbazona([Ph.sub.2]PzTSC) o ([HL.sup.2]); asi como los complejos de paladio(II)Pd[(MePhPzTSC).sub.2] o Pd[([L.sup.1]).sub.2] y Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2] o Pd[([L.sup.2]).sub.2]. Ademas, se utilizaron los complejos Pd/ligandos incluidos en la [beta]-ciclodextrina ([beta]-CD), Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] x [beta]-CD y Pd[(Ph2PzTSC).sub.2] x [beta]-CD (Fig. 1 a y b). Todos estos compuestos fueron sintetizados y caracterizados por el grupo de Investigacion en Quimica de Coordinacion y Bioinorganica de la Universidad Nacional de Colombia. Para la preparacion del compuesto Pd[(MePhPzTSC).sub.2] x [beta]-CD, se mezclaron 15 mg de Pd[(MePhPzTSC).sub.2] y 27,35 mg de [beta]-CD (relacion molar de 1:1) en agua, con agitacion constante y a temperatura ambiente por 24 horas, mientras que para la preparacion del compuesto Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2] x [beta]-CD, se mezclaron 15 mg de [Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] y 22,8 mg de [beta]-CD (relacion molar de 1:1) en un mortero de agata hasta obtener un polvo homogeneo (31,32).

Lineas de celulas tumorales empleadas y cultivo celular

Se emplearon tres lineas celulares: Las lineas celulares HCT-15(linea celular humana de adenocarcinoma de colon), PC-3 (linea celular humana de adenocarcinoma de prostata) y HeLa (linea celular humana de adenocarcinoma de cervix uterino). Estos diferentes tipos de celulas tumorales fueron cultivados en medio RPMI-1640 con una solucion 0,05% de antibiotico y suplementado con suero fetal bovino al 10%, hasta obtener una confluencia del 80%. Las celulas se disociaron con una solucion de tripsina al 0,25% y luego se sembraron por triplicado en placas de cultivo de 96 pozos, a una densidad de 20,000 celulas/100^L por pozo. Luego de permitir la adhesion celular durante 24 horas, se adicionaron los compuestos en un rango de concentraciones de 0,1 a 10 [micro]M.

Evaluacion de la actividad antiproliferativa mediante el ensayo de la sulforodamina B

Despues de 24 horas de exposicion con los compuestos, se evaluo la viabilidad celular por el metodo de la sulforodamina B (SRB) (33). Las celulas se fijaron con 100 [micro]L de C[Cl.sub.3]COOH al 10% y se tineron durante 30 minutos con 50 [micro]L de la solucion de SRB al 0,4% en acido acetico al 1%. Se procedio a lavar las placas 5 veces con una solucion de C[H.sub.3]COOH al 1% y posteriormente se extrajo el colorante celular, utilizando 100 [micro]L de una solucion Tris Base 10 mM (pH 10,5) durante 5 minutos con agitacion suave. Finalmente, se determino la densidad optica de la solucion a 556 nm, mediante un espectrofotometro Organon Teknica Microwell System, Durham, NC, USA. El efecto antiproliferativo de los compuestos sobre las celulas HCT-15, PC-3 y HeLa, se expreso como valores del porcentaje de inhibicion, usando la siguiente formula: % Inhibicion= [1-(absorbancia media de celulas tratadas/absorbancia media del control)] x 100.

Calculo de la concentracion inhibitoria

La concentracion inhibitoria, se define como la concentracion micromolar requerida de los compuestos ensayados para inhibir al 50% el crecimiento de las celulas tumorales. La concentracion inhibitoria ([CI.sub.50]) se determino a partir de las curvas de inhibicion del porcentaje vs la concentracion. Se selecciono el modelo no lineal hiperbolico para el ajuste de los datos. El analisis de regresion no lineal que se implemento, permitio la obtencion de los parametros del modelo mediante el metodo de los minimos cuadrados, usando como variable respuesta a la dosis inhibitoria y como variable de regresion a la concentracion de los compuestos evaluados. La seleccion del modelo se baso en la gran utilidad del mismo para este tipo de ensayos y por tener el mas bajo AIC (Criterio de informacion de Akaike). Adicionalmente, se aplicaron los estadisticos convencionales con el programa Prism 5, version 5.03, a fin de obtener los valores de la desviacion estandar y la aplicacion de la t de Student.

RESULTADOS

Los valores [CI.sub.50] obtenidos para los compuestos estudiados se incluyen en la Tabla I. En las Figs. 2a y 2b se muestra que los valores de [CI.sub.50] disminuyeron significativamente cuando los ligandos se encontraban coordinados con el ion Pd(II), tal como se observo para los complejos [Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] ([CI.sub.50]= 0,45 - 1,13 [micro]M) (p<0,04) y [Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] ([CI.sub.50]= 0,86 - 1,31 [micro]M) (p<0,05), mientras que cuando estos complejos se encontraban incluidos en la [beta]-CD, los valores de [CI.sub.50] se redujeron en el rango de 0,14 - 0,52 [micro]M para los compuestos [Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] x [beta]-CD (p<0,001) (Fig. 2a) y [Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] x [beta]-CD (p<0,001) (Fig. 2b). A pesar de que en algunas condiciones se evidenciaron variaciones en la respuesta a algunos compuestos, esto no afecto la inhibicion pronunciada de la respuesta proliferativa observada especialmente cuando se incorporo la [beta]-CD. Estos resultados indican que se requiere aproximadamente de 5 a 10 veces menos la concentracion de los complejos de paladio(II) solos que cuando estos complejos se incluyen en la [beta]-CD (Tabla I).En el caso del compuesto [Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] x [beta]-CD, el valor de [CI.sub.50] obtenido fue menor con respecto al complejo sin incluir: PC-3 (7 veces menor), HeLa (7 veces menor) y HCT-15 (6 veces menor). En el caso del compuesto [Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] x [beta]-CD, el valor de [CI.sub.50] fue 6 veces menor para todas las lineas evaluadas. Finalmente, la inclusion de los complejos de paladio(II) con ligandos tiosemicarbazonas en la [beta]-CD, incremento su actividad antiproliferante.

Los valores de [CI.sub.50] obtenidos para el compuesto [Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] x [beta]-CD mostraron una tendencia ascendente de 0,16 [micro]M para la linea HeLa, mientras que para el compuesto [Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] x [beta]-CD, se evidencio un valor de [CI.sub.50] ascendente a 0,34 [micro]M para la linea HCT-15. Finalmente, a pesar de que la linea celular HeLa fue mas susceptibles que otras con respecto a los complejos de paladio(II) incluidos en [beta]-CD, en todos los casos la inclusion de estos complejos en la ciclodextrina, origino una disminucion de los valores [CI.sub.50] de 5 a 10 veces (Tabla I). La linea celular HeLa mostro mayor susceptibilidad al compuesto [Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] x [beta]-CD, mientras que la linea HCT-15 mostro mayor susceptibilidad al compuesto [Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] x [beta]-CD.

DISCUSION

En este estudio, se investigo el efecto antiproliferativo de los ligandos ([HL.sup.1-2]), los complejos bis-quelatos de paladio(II)[Pd[([L.sup.1]).sub.2]] y los complejos [Pd[([L.sup.2]).sub.2]] incluidos en [beta]-CD. Estudios previos han indicado que la linea celular de cancer de mama (MCF-7), es susceptible a estos compuestos, asi como lo es al cisplatino (20), debido a ello, en este estudio se utilizaron tres diferentes lineas de celulas tumorales celulares para evaluar el efecto antiproliferativo de los compuestos en mencion .A pesar de que en algunos casos los valores de las DE fueron mayores a la media, producto posiblemente a la "n" limitada, los resultados evidenciaron que con la inclusion de los complejos [Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] y [Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] en la [beta]-CD, se obtienen menores concentraciones micromolares de inhibicion ([CI.sub.50]), incrementando asi su actividad antiproliferativa, efecto que pudo observarse en las 3 lineas de celulas tumorales evaluadas en este trabajo. Los resultados obtenidos respecto a los valores de [CI.sub.50], se mantuvieron bajos, en comparacion con los altos rangos de valores [CI.sub.50] informados para los complejos de paladio(II) evaluados en las lineas MCF-7 ([CI.sub.50]= 25,09-48,0 [micro]M), PC-3 ([CI.sub.50]= 0,08 - 72,2 [micro]M) y HeLa ([CI.sub.50]= 1,0 - 22,2 [micro]M) (1, 2, 7, 9, 14, 18).

Tanto las tiosemicarbazonas como los complejos de paladio(II) fueron altamente toxicos para las lineas celulares PC-3, HeLa y HCT-15, efecto que puede estar relacionado con la inhibicion de la biosintesis del ADN, mediante el bloqueo de la enzima ribonucleotido reductasa, esencial en la conversion de ribonucleotidos en desoxirribonucleotidos, inhibicion de la tiorredoxina reductasa involucrada en la en la biosintesis de nucleotidos o como un agente que se intercala entre las bases pirimidinas y purinas del ADN, induciendo cambios en la conformacion de la doble helice, lo que conduce a la muerte celular (5,7,9, 10), o al bloqueo de la division de las celulas cancerosas (8). Otros modos de accion descritos recientemente para los complejos de paladio(II), pueden estar relacionados con la inhibicion de la entrada al ciclo celular e induccion de la apoptosis de las celulas tumorales (24).

Por otro lado, los resultados obtenidos sugieren que los complejos de paladio(II) con sus ligandos tiosemicarbazonas y estos complejos de paladio(II) incluidos en la [beta]-ciclodextrina, pueden ser considerados como posibles agentes quimioterapeuticos, debido a su potencial efecto antiproliferante sobre celulas neoplasicas representadas en las lineas celulares PC-3, HeLa y HCT-15. Ademas, estos compuestos ofrecen la posibilidad de reducir los efectos toxicos observados con las diferentes quimioterapias disponibles en la actualidad, por cuanto para alcanzar valores aceptables de la [CI.sub.50], se logro reducir la concentracion optima de los complejos de paladio(II) incluidos en la [beta]-CD, en comparacion con los ligandos tiosemicarbazonas libres y sus respectivos complejos de paladio(II).

En general, en este estudio se evidencio que la actividad antiproliferativa in vitro de los complejos de paladio(II) incluidos en la [beta]-ciclodextrina frente a las lineas tumorales ensayadas, se incrementa debido a los bajos valores de [CI.sub.50] obtenidos. La linea celular HeLa muestran mayor susceptibilidad al compuesto Pd[(MePhPzTSC).sub.2] x [beta]-CD, mientras que la linea HCT-15 al compuestoPd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2] x [beta]-CD (Tabla I). Basados en los informes de investigaciones previas y de otros investigadores, la implementacion de la [beta]-ciclodextrina como medio de transporte puede ser un factor muy importante en el campo de la oncologia (25-30). Se deberian realizar estudios complementarios respecto al modo de accion de los complejos de paladio(II) y los complejos incluidos en la [beta]-ciclodextrina, con la finalidad de conocer que factores son los que inducen el incremento de la actividad antiproliferante frente a las lineas tumorales ensayadas y otras por investigar. Ademas, los resultados obtenidos serviran para proponer su uso como un potencial agente quimioterapeutico en los diversos tipos de tumores.

https//:doi.org/10.22209/ICv.59n1a02

Recibido: 08-03-2017 Aceptado: 08-03-2018

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a todos los miembros del grupo de investigacion en Quimica de Coordinacion y Bioinorganica, Universidad Nacional de Colombia por la sintesis y caracterizacion de los complejos de paladio(II), al Centro de Microscopia Electronica "Dr. Ernesto Palacios Pru", del Instituto de Inmunologia Clinica, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes- Merida, Venezuela y al Centro Integral de Hematologia y Oncologia Medica C.A. por su apoyo y colaboracion en el desarrollo de la investigacion.

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Nancy Jaimes [1], Siham Salmen [2], Melisa Carolina Colmenares [3] y Rosa Virginia Mendoza [3]

[1] Grupo de Investigacion en Biologia Molecular y Genetica, Universidad de Pamplona, Colombia,

[2] Instituto de Inmunologia Clinica, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes, Merida, Venezuela.

[3] Centro de Microscopia Electronica "Dr Ernesto Palacios Pru". Universidad de Los Andes, Merida, Venezuela.

Autor de Correspondencia: Nancy Jaimes: Departamento de Biologia, Ciudadela Universitaria - Edificio Jorge Gaitan, Pamplona, Norte de Santander, Colombia. Telefono: 5685303-5685304 ext 243 Correo electronico: najame3@hotmail.com

Leyenda: Fig.1. Los complejos de paladio(II) a. [Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] o [Pd[([L.sup.1]).sub.2]] y b. [Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] o [Pd[([L.sup.2]).sub.2]]. a. El ovalo resalta el ligando 3-metil-1-fenil-1-pirazol- 4carboxaldehido tiosemicarbazona (MePhPzTSC) o ([HL.sup.1]) y b. El ovalo resalta el ligando 1,3-difenilpirazol-4- carboxaldehido tiosemicarbazona ([Ph.sub.2]PzTSC) o ([HL.sup.2]).

Leyenda: Fig. 2. a) Efecto antiproliferativo del ligando MePhPzTSC, su respectivo complejo de paladio(II) y este complejo incluido en la [beta]-ciclodextrina, frente a diferentes lineas de celulas tumorales. b) Efecto antiproliferativodel ligando [Ph.sub.2]PzTSC, su respectivo complejo de paladio(II) y este complejo incluido en la [beta] ciclodextrina, frente a diferentes lineas de celulas tumorales. * p<0,05 y ** p< 0,001. Cada condicion fue evaluada por triplicado
TABLA I.
VALORES DE [CI.sub.50] ([micro]M) DE LOS LIGANDOS
TIOSEMICARBAZONAS, LOS COMPLEJOS DE PALADIO(II)
([PD[(MePhPzTSC).sub.2]]  Y [PD[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] Y
LOS COMPLEJOS DE PALADIO(II) INCLUIDOS EN LA
13-CICLODEXTRINA F RENTE A LAS LINEAS DE CELULAS TUMORALES DE
HUMANO, HCT-15, PC-3 Y HeLa.

Compuestos                                        HCT-15

(MePhPzTSC) o [HL.sup.1]                      2,7 [+ o -] 1,7
[Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] o                    1,13 [+ o -] 2,2
[Pd[([L.sup.1]).sub.2]]
[Pd[(MePhPzTSC).sub.2] x [beta]-CD           0,40 [+ o -] 1,4
([Ph.sub.2]PzTSC) o [HL.sup.2]               2,0 [+ o -] 0,31
[Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] o              0,86 [+ o -] 1,1
[Pd[([L.sup.2]).sub.2]]
[Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] x [beta]-CD    0,34 [+ o -] 1,1

Compuestos                                          PC-3

(MePhPzTSC) o [HL.sup.1]                       2,0 [+ o -] 2
[Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] o                    0,82 [+ o -]  1,7
[Pd[([L.sup.1]).sub.2]]
[Pd[(MePhPzTSC).sub.2] x [beta]-CD            0,29 [+ o -] 2,7
([Ph.sub.2]PzTSC) o [HL.sup.2]                3,0 [+ o -] 0,7
[Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] o               1,23 [+ o -] 1,4
[Pd[([L.sup.2]).sub.2]]
[Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] x [beta]-CD     0,49 [+ o -] 0,5

Compuestos                                         HeLa

(MePhPzTSC) o [HL.sup.1]                      1,1 [+ o -] 0,7
[Pd[(MePhPzTSC).sub.2]] o                    0,45 [+ o -] 0,8
[Pd[([L.sup.1]).sub.2]]
[Pd[(MePhPzTSC).sub.2] x [beta]-CD           0,16 [+ o -] 0,5
([Ph.sub.2]PzTSC) o [HL.sup.2]                3,1 [+ o -] 0,9
[Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] o              1,31 [+ o -] 1,8
[Pd[([L.sup.2]).sub.2]]
[Pd[([Ph.sub.2]PzTSC).sub.2]] x [beta]-CD    0,52 [+ o -] 1,5

* Los valores estan expresados como promedio [+ o -] DE
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Author:Jaimes, Nancy; Salmen, Siham; Colmenares, Melisa Carolina; Mendoza, Rosa Virginia
Publication:Investigacion Clinica
Date:Jan 1, 2019
Words:4966
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