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Activacion y regulacion del inflamasoma NLRP3 en las enfermedades infecciosas.

Activation and regulation of inflammasome NLRP3 in infectious diseases

INTRODUCCION

La inflamacion es un proceso fisiologico del sistema inmune para el control de las infecciones y la posterior reparacion de los tejidos. Sin embargo, alteraciones en los mecanismos implicados en la induccion de la inflamacion se han asociado con fenomenos inmunopatologicos que alteran el desarrollo normal de muchas funciones vitales. Esto indica que el proceso inflamatorio es controlado y que el control incluye la participacion de muchos actores, entre los que se encuentran los miembros de la familia IL-1, una serie de citocinas con diversas funciones, cuyo miembro mas representativo es IL-1[beta]. A diferencia de las demas citocinas, la produccion de IL-1[beta] requiere la maduracion proteolitica promovida por complejos multiproteicos citoplasmaticos denominados inflamasomas (1).

Los inflamasomas hacen parte de los componentes de la inmunidad innata, la cual no solo constituye la primera linea de defensa, sino que tambien promueve el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa. La activacion de la respuesta innata involucra una variedad de componentes celulares y solubles que reconocen diferentes patogenos y ejercen funciones efectoras ante ellos (2). Uno de los aspectos mas interesantes de la inmunidad innata es su gran capacidad de reconocimiento, dada por una serie de proteinas conocidas como receptores de reconocimiento de patrones o PRR (pattern recognition receptors). Los PRR reconocen diferentes componentes estructurales esenciales para la supervivencia de los microorganismos, conocidos como patrones moleculares asociados a patogenos o PAMP (pathogen associated molecular patterns) (2-5); ademas, dependiendo de su ubicacion, homologia estructural y funcion, los PRR se clasifican segun su expresion en membranas celulares (membrana plasmatica o membranas endosomales), en el citosol o solubles (como PGR -peptidoglycan recognition proteins-, colectinas, MBL -mannan-binding lectin-, y pentraxinas). Los PRR mejor caracterizados son los TLR (por sus siglas del ingles tall-like receptors), de los cuales se han descrito 10 funcionales en seres humanos (TLR-1 a TLR-10). Los receptores de tipo lectina C (CLR) reconocen carbohidratos complejos presentes en bacterias, virus y hongos, e incluyen miembros como dectina-1 y dectina-2 (tambien conocidos como CLEC7A (C-type lectin domain family member A) y CLECF4N (C-type lectin domain family member N), respectivamente; DEC-205 (dendritic and epithelial cells, 205 kDa), MR (receptor de manosa) y Mincle. Los receptores citosolicos tipo ANA helicasa (RLR) incluyen los miembros RIG-I (retinoic acid-induced gene I)y MDA-5 (Melanoma differentiation-associated gene-5). Los receptores tipo NOD (NLR), reconocen una amplia variedad de componentes microbianos y productos endogenos que se liberan en respuesta a alteraciones celulares denominados DAMP (damage/ danger associated molecular patterns), e incluyen NOD1 y NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein), los NLRP (nucleotidebinding oligomerization domain, leucine rich repeat and pyrin domain containing protein) y los NLRC (nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat and CARD domain containing protein). Recientemente se ha ampliado la lista con nuevas moleculas que reconocen acidos nucleicos en el citoplasma, cuyos miembros mas representativos son IFI16 (IFN-[gamma]-inducible protein Ifi16) y AIM-2 (absent in melanoma-2), que a la vez denomina esta familia como ARL (AIM2-like receptors). Existen ademas otros receptores que aun no se han clasificado en ninguna familia, como TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) y DAI (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factors, tambien conocido como DLM-1/ZBP1), entre otros (figura 1).

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NLR (NOD-like receptors) (nucleotide- binding oligomerization domain-containing protein)

Los NLR son receptores citosolicos que regulan la inflamacion y la apoptosis. Estructuralmente estan constituidos por tres posibles dominios en la region amino-terminal, responsables de mediar la transduccion de la senal y/o la activacion de caspasas inflamatorias, a traves del inflamasoma. Las opciones son un dominio de reclutamiento y activacion de caspasas (CARD, caspase activation and recruitment domain), un dominio pyrin (PYD), y un dominio IAP (inhibitor of apoptosis domain) de baculovirus (BIR, baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat). En la region central presentan un dominio de union a nucleotidos, responsable de la oligomerizacion (NOD) dependiente de ATP, y en la region carboxiterminal contiene una secuencia repetitiva rica en leucinas (LRR, leucine rich region), mediante la cual se une a sus ligandos especificos. La familia de NLR esta constituida por una gran variedad de miembros descritos en varias especies.

Inflamasoma NLRP3 y las citocinas de la famila IL-1

Las citocinas de la familia IL-1 son principalmente proinflamatorias y, ademas de la induccion de fiebre, promueven cambios vasculares y alteraciones en la presion y el flujo sanguineo y favorecen la activacion del endotelio (5). Pueden ser producidas por diferentes tipos celulares, incluyendo, entre otros, macrofagos, neutrofilos, celulas endoteliales, epiteliales y dendriticas (1, 6). Estas citocinas se expresan en el citoplasma como proformas biologicamente inactivas (1,6), y necesitan ser procesadas proteoliticamente por la cisteina-proteasa caspasa-1. Las caspasas participan en diferentes funciones celulares, y se clasifican en tres grupos: las iniciadoras, las verdugo y las inflamatorias, como es el caso de la caspasa-1 (7), que es producida como una proforma inactiva y requiere un paso de activacion autocatalitica (8), dependiente del ensamblaje de los inflamasomas, el cual ocurre en respuesta a productos derivados de las infecciones microbianas y a senales exogenas y endogenas de peligro (7-9).

Hasta la fecha se han identificado cuatro inflamasomas (10); tres de ellos contienen proteinas de la familia NLR (NLRP1, NLRP3 y NLRC4), mientras que el cuarto corresponde a AIM-2, que pertenece a la familia de proteinas ALR (AIM-2-like receptors) y que contiene un dominio pyrin y un dominio HIN-200 (hematopoietic expression,interferon inducibility, nuclear localization), por lo que tambien se han denominado proteinas PYHIN (11-14). Recientemente se han propuesto dos nuevos inflamasomas, denominados NLRP6 y NLRP12, aunque su funcionalidad como tales aun requiere estudio (15-17).

Los cuatro inflamasomas requieren la proteina adaptadora ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain), para reclutar y activar la caspasa-1. Es importante mencionar que la produccion de las citocinas de la familia IL (como IL-1[beta] e IL-18) requiere la activacion, por lo menos, de uno de los cuatro inflamasomas mencionados. Sin embargo, se han reportado otros mecanismos menos frecuentes, como las serinaproteasas citosolicas de los neutrofilos (proteinasa 3), elastasa y catepsina-G, o las proteasas granzima-A y quimasa, derivadas de mastocitos, que tambien pueden promover la maduracion de ambas citocinas (18-20).

El inflamasoma mejor caracterizado hasta la fecha es NLRP3, cuya activacion induce cambios conformacionales que permiten el reclutamiento de la proteina adaptadora ASC, que a su vez interacciona con la procaspasa-1 inactiva, a traves del dominio CARD, presente en ambas proteinas (figura 2). Finalmente, la caspasa-1 activada es la responsable de la maduracion de pro-IL-1[beta] y pro-IL-18, para obtener las formas biologicamente activas, IL-1[beta] e IL18 (figura 2).

[FIGURA 2 OMITIR]

Para una activacion eficiente del inflamasoma NLRP3, se requiere la activacion de dos senales: la primera consiste en lo que se conoce como priming o senal preestimuladora, que ocurre cuando las celulas son activadas mediante un PRR o un receptor de citocinas, que active a NF-[kappa]B, necesario para inducir la expresion de NLPR3, pro-IL-1[beta] y pro-IL-18 (21). Una vez activada la primera senal, se activa la segunda (especifica del inflamasoma NLRP3), que lleva al ensamblaje de dicho inflamasoma. Esto puede ocurrir en respuesta a estimulos ocasionados por diversos productos derivados de infecciones virales (adenovirus, influenza virus), protozoos, hongos, bacterias y sus derivados, incluyendo toxinas, lipopolisacaridos (LPS) y acidos nucleicos (5,21-28). Tambien por senales endogenas de peligro como ATP, [beta]-amiloide y cristales de urato monosodico u oxalato de calcio (22,29,30); tambien por estimulos quimicos como asbesto, silica y aluminio (utilizado como adyuvante en vacunas) (23,31) y por residuos de los procesos necroticos (32) (figura 2).

Se sabe muy poco acerca del mecanismo de activacion del inflamasoma NLRP3 y del efecto particular de la segunda senal despues de su induccion. Se han propuesto dos modelos: el primero sugiere que los activadores del inflamasoma NLRP3 inducen dano lisosomal, liberando proteasas como catepsinas B y L, ambas responsables de activar el inflamasoma NLRP3, en una forma dependiente de pH acido (22,23,31). Esto se determino en experimentos in vitro con inhibidores farmacologicos de la actividad proteolitica de la catepsina B (CA-074-metil ester) y la acidificacion lisosomal (bafilomicina), en los cuales se demostro su necesidad para una induccion eficiente de la produccion de IL-1[beta], en respuesta a la estimulacion con activadores especificos del inflamasoma NLRP3 (31). El segundo modelo se basa en el hecho de que las especies reactivas de oxigeno (ROS), inducidas por muchos estimulos de diversa naturaleza quimica, podrian ser detectadas directa o indirectamente por el inflamasoma NLRP3 (24,28,32-36), en un proceso que involucra la proteina celular TXNIP (proteina de interaccion con tiorredoxina) (36) (figura 2). Ademas, se ha reportado alteracion del flujo de potasio y, por ende, modificacion de su concentracion intracelular, lo que es responsable de inducir la activacion del inflamasoma NLRP3 (33-36).

Papel del inflamasoma en las enfermedades infecciosas

Como ya se menciono, la activacion del inflamasoma es crucial para la defensa del hospedero frente a los agentes patogenos; sin embargo, informes recientes resaltan su papel en la fisiopatologia de diversas enfermedades, especialmente de aquellas con un componente inflamatorio, como diabetes tipo 2 y aterosclerosis (6,36-39). Ademas, se han descrito muchos sindromes autoinflamatorios, tambien conocidos como sindromes asociados a NLPR3, en los que la alteracion en los mecanismos de regulacion promueve una respuesta inflamatoria cronica y descontrolada (40,41). Lo interesante es que ese hallazgo tiene una conexion funcional con la produccion de IL-1[beta], observacion que se confirmo en pacientes tratados con antagonistas de esta interleucina, en los que disminuyeron los signos y sintomas de la enfermedad (42-44).

Con respecto a las enfermedades infecciosas, se ha observado que distintos agentes patogenos inducen la produccion de IL-1[beta]. Tal es el caso de la malaria, en la que la produccion de esta interleucina se asocia con complicaciones clinicas y con el desarrollo de malaria cerebral (28), por lo cual se ha propuesto que la inhibicion de la expresion de IL-1[beta] puede ser una estrategia terapeutica para esta enfermedad (38,45).

Se ha descrito que el inflamasoma NLRP3 puede ser activado directamente por virus o por sus productos (46); por ejemplo, el virus de varicela-zoster (47), un miembro de la familia Herpesviridae, y la proteina de matriz del virus influenza (27,48). Ademas, la internalizacion de ADN de adenovirus induce la maduracion de pro-IL-1[beta] en macrofagos, en un proceso dependiente de NLRP3 y ASC (49,50). Recientemente se describio la activacion del inflamasoma NLRP3 en respuesta a la infeccion por adenovirus tipo 5, lo que induce la liberacion de la IL-1[beta] (51,52); en este caso, los autores muestran que la proteina viral VI es la responsable de inducir la ruptura de la membrana del lisosoma durante la entrada del virus, lo que lleva a la liberacion de la proteasa lisosomal catepsina B y de ROS. Igualmente, se ha demostrado que la infeccion por el virus influenza resulta en la activacion del inflamasoma NLRP3 (27), proceso que es mediado por la proteina viral M2, tanto en celulas dendriticas como en macrofagos (48).

Ademas de los modelos virales, otros agentes infecciosos han sido asociados con la activacion del inflamasoma, como mecanismo de patogenesis; tal es el caso de infecciones bacterianas como las ocasionadas por Aeromonas spp., (53) y Borrelia spp., (54) que inducen la expresion de IL-1[beta] e IL-18 que a su vez regulan la expresion de IL-17 e IFN-[gamma], alterando el desarrollo de las respuestas inflamatoria y adaptativa, respectivamente. Bacterias intracelulares, como Salmonella typhimurium, Legionella pneumophila y Burkholderia thailandensis pueden ser detectadas por el inflamasoma NLRC4, el cual es activado por la flagelina (55). Chlamydia trachomatis, otra bacteria intracelular, responsable de infecciones en el tracto genital, induce la produccion de IL-1[beta], a traves del inflamasoma NLRP3; asi proporciona las dos senales para su activacion y causa dano tisular para facilitar su diseminacion (56). Finalmente, se ha descrito que durante la infeccion por Listeriaspp., se estimulan los inflamasomas NLRP1, NLRP3 y AIM-2 (57), lo que lleva a la produccion de IL-1[beta].

Algunos parasitos tambien modulan la respuesta inflamatoria mediada por IL-1[beta]. Helmintos, como Schistosoma mansoni, pueden disminuir la senalizacion a traves de los TLR, disminuyendo la activacion de la primera senal para el inflamasoma NLRP3 y, por ende, la produccion de IL-1[beta] (58). Es interesante que se describio recientemente la presencia de alelos de susceptibilidad a infecciones congenitas por Toxoplasma gondii, en el gen Nlrp1, lo que aumenta la respuesta inflamatoria y complica el cuadro clinico de la toxoplasmosis (59).

Inflamasoma NLRP3 y VIH-1

Existe muy poca evidencia que relacione el inflamasoma NLRP3 con el VIH-1, incluyendo la asociacion entre polimorfismos presentes en el extremo 3' no codificante (3'UTR) de NLRP3, con la susceptibilidad a la infeccion por VIH-1 (60). El genoma del VIH-1 esta constituido por dos moleculas de ARN, el cual, gracias a la accion de la transcriptasa reversa, se convierte en una molecula de cADN, generando activadores potenciales del inflamasoma NLRP3 (ARN y ADN), tal como se ha descrito para otros genomas virales (5,27,46,49).

VIH-1 puede ser reconocido por dos tipos de receptores de la inmunidad innata, los TLR (TLR7/8) y los RLR (receptores tipo ARN helicasa) (61,62); aunque varios reportes sugieren que el reconocimiento se puede dar por otros PRR, incluyendo TLR-2, TLR 3, TLR-4, TLR-9, AIM-2, y algunos NLR (14,63,64), hipotesis que toma fuerza con las alteraciones en varios de estos PRR, observadas en el contexto de las infecciones virales, incluyendo VIH-1 (65-69). Las vias de senalizacion activadas mediante estos receptores inician una respuesta inflamatoria, con efectos antivirales, principalmente mediados por la produccion de interferon tipo I, desde las etapas tempranas de la infeccion.

Durante la infeccion por VIH-1 se ha demostrado un aumento persistente en los niveles sericos de IL-1[beta] e IL-18, que alteran el desarrollo normal de muchas funciones vitales, incluyendo la apoptosis, la proliferacion y la diferenciacion celulares (70-72). Por ejemplo, recientemente se asocio la alta produccion de estas citocinas con lesiones en el miocardio y enfermedad coronaria, en pacientes infectados por VIH-1 (73,74), ampliando el panorama inmunopatogenico de la infeccion por VIH-1. Sin embargo, no se han descrito el mecanismo de induccion de las citocinas de la familia IL-1 ni el proceso inflamatorio desencadenado, que podria estar asociado con la inmunopatogenesis de la infeccion por VIH-1, aunque se ha propuesto la participacion del inflamasoma NLRP3 en dicho proceso (60). Resultados previos obtenidos en nuestro grupo han mostrado por primera vez que el VIH-1 (independientemente de su envoltura), activa la primera senal necesaria para la activacion del inflamasoma NLRP3 en macrofagos humanos derivados de monocitos primarios, e induce la expresion de IL-1[beta], al estimular la senalizacion intracelular mediada por NF-[kappa][beta] (datos sin publicar).

Regulacion del inflamasoma NLRP3

Teniendo en cuenta el papel critico del inflamasoma NLRP3 en el control de las infecciones y la deteccion del dano tisular esteril, es de esperar la existencia de multiples mecanismos para la regulacion de su actividad, con el fin de evitar enfermedades derivadas de su hiperactivacion, pero dichos mecanismos han sido poco explorados. Entre ellos se incluye la regulacion negativa mediada por la interaccion con CD40L (expresado en los linfocitos T), para inactivar el inflamasoma NLRP3 en macrofagos (75). Por otra parte, se han informado varios mecanismos de inhibicion de dicho inflamasoma mediados por microorganismos, que constituyen estrategias para evadir la respuesta inmune. Por ejemplo, la proteina YopK de Yersinia spp., (76), y la metaloproteasa ZMP1 (zinc metallo protease familiy member 1) expresada por Mycobacterium tuberculosis, que bloquea eficientemente la activacion del inflamasoma NLRP3, como mecanismos para asegurar su supervivencia en el hospedero (77). Recientemente, se describio la proteina viral Orf63 del KSHV (Kaposi sarcoma herpesvirus), como un homologo viral de NLRP1, que ademas bloquea la funcion de los inflamasomas NLRP1 y NLRP3, disminuyendo la respuesta inflamatoria y favoreciendo la reactivacion viral (78).

Una modulacion mas directa del inflamasoma NLRP3 proviene de un grupo de genes descrito recientemente, cuyos productos contienen un dominio PYD (pyrin) o CARD y actuan como senuelos que impiden la interaccion funcional de los componentes del inflamasoma NLRP3, convirtiendose en supresores endogenos de su actividad (79-81). En este grupo se encuentran proteinas celulares como COP1 (CARD-only protein 1), Iceberg, INCA (inhibitory CARD) y caspasa-12, las cuales poseen dominios CARD; y las proteinas de la familia POP (PYD only proteins), las cuales poseen dominios PYD (79-82). Este modelo tambien ha sido adaptado por los microorganismos, y especialmente por los virus, los cuales pueden codificar para proteinas homologas denominadas vPYD (viral PYDs), e incluyen proteinas expresadas por varios poxvirus (83-85). Otro nivel de regulacion del inflamasoma NLRP3 es la inhibicion de la caspasa-1, incluyendo factores celulares como Flightless-I (86) y el inhibidor de proteasa 9 (Pi9) (87,88); y proteinas virales como CrmA (Cowpox cytokine response modifier A) y p35 (baculovirus) (89, 90). Finalmente, los inhibidores de IL-1[beta], incluyendo el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA) y los receptores solubles (6,91).

El amplio rango de proteinas que participan en la regulacion del inflamasoma NLRP3 a diferentes niveles, resalta la importancia de mantener esta plataforma molecular estrictamente controlada y demuestra que los microorganismos han desarrollado estrategias eficientes para evadir la deteccion inmune mediada por los inflamasomas.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a la doctora Gloria Vasquez por la lectura del manuscrito y sus aportes para el mejoramiento del mismo.

Declaracion de conflictos de intereses

Los autores manifiestan no incurrir en ningun conflicto de interes mediante la realizacion de este trabajo.

Fuentes de financiacion

Este trabajo fue financiado por Colciencias a traves del proyecto No. 111549326099

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Juan Carlos Hernandez Lopez [1], Silvio Urcuqui Inchima [2]

[1] Grupo Infettare, Universidad Cooperativa de Colombia, Medellin, Colombia.

[2] Grupo Inmunovirologia, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia.

Correspondencia: Juan Carlos Hernandez Lopez; juankhernandez@gmail.com

Recibido: octubre 11 de 2011

Aceptado: enero 17 de 2012
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Author:Hernandez Lopez, Juan Carlos; Urcuqui Inchima, Silvio
Publication:Iatreia
Date:Oct 1, 2012
Words:6156
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