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Acido urico, aterosclerosis y calcificaciones vasculares en enfermedad renal cronica.

Uric acid, atherosclerosis and vascular calcifications in chronic kidney disease

INTRODUCCION

La incidencia de enfermedad renal cronica (ERC) y, paralelamente, el numero de pacientes en tratamiento sustitutivo renal esta aumentando. El acido urico (AU) producto final del catabolismo de las purinas, esta asociado con la enfermedad renal y riesgo cardiovascular; se encuentra elevado en personas con hipertension arterial y sindrome metabolico; tambien esta relacionado con otras alteraciones metabolicas tales como dislipidemia, resistencia a la insulina y otras (1).

Se han sugerido diversos mecanismos por los que el AU podria jugar un papel patogenico directo sobre la enfermedad cardiovascular; sin embargo, es todavia incierto si la hiperuricemia es directamente patogenica o es simplemente un marcador de otros factores de riesgo (2).

En animales de experimentacion se ha observado que el AU, estimula la adhesion plaquetaria y puede ser uno de los mecanismos claves para la activacion del sistema renina-angiotensina y la ciclooxigenasa-2. Estos mecanismos actuan en la progresion de la enfermedad renal y podrian estar mediados por un efecto regulador del incremento en receptores de la angiotensina-1 en celulas endoteliales y producir lesion vascular (3, 4).

Por su parte, las calcificaciones vasculares (CV) se han observado en pacientes con ERC desde hace decadas. Existen dos formas diferentes, pero relacionadas, de CV; estas son en la media e intima de los vasos y se producen por mecanismos separados (5). Las calcificaciones de la media, estan relacionadas con los niveles de calcio y fosforo, dano en la distensibilidad de los vasos y la formacion de vesiculas con matriz con microcristales. Las calcificaciones de la intima se muestran mas relacionadas con procesos ateroscleroticos avanzados, como se observa en situaciones inflamatorias cronicas; asi mismo, estan ligadas con depositos de colesterol.

La enfermedad inflamatoria puede contribuir a la formacion de CV y aterosclerosis en la ERC. Se ha estudiado un amplio numero de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias como posibles factores contributorios (osteopontina, osteoprotegerina, fetuina, y otras). Algunos elementos del metabolismo mineral, particularmente calcio, fosforo y hormona paratiroidea, estan alterados en la enfermedad renal; no es de extranar que estos mismos elementos esten implicados en la genesis de las CV y aterosclerosis en enfermos renales cronicos (6, 7).

Finalmente, y en vista de la carencia de estudios que relacionen los niveles de acido urico, aterosclerosis y calcificaciones vasculares en pacientes con ERC, se plantea la realizacion de esta investigacion a fin de demostrar si estos elementos se encuentran asociados a individuos sometidos a tratamiento sustitutivo de la funcion renal.

PACIENTES Y METODOS

Es un estudio observacional, prospectivo y de corte transversal. Los pacientes cumplian con los criterios de inclusion; esto es, ser portadores de ERC estadio 5 en tratamiento sustitutivo de la funcion renal (hemodialisis o dialisis peritoneal). Se descartaron pacientes con cambio reciente de modalidad dialitica, con injuria renal aguda y otros con ERC agudizada que requirieron apoyo dialitico.

Se evaluaron 82 pacientes que acudieron a recibir tratamiento sustitutivo renal al servicio de Nefrologia del Hospital Universitario Ruiz y Paez de Ciudad Bolivar, Venezuela; de ellos, 50 cumplian con los criterios de inclusion y manifestaron su consentimiento y aprobacion para participar en el estudio. La informacion y datos tales como, identificacion, edad, genero, causa de enfermedad renal, antecedentes cardiovasculares previos, tiempo y tipo de dialisis, examenes de laboratorio y resultados ecograficos, se recogieron en una hoja de protocolo disenada para tal fin.

A cada paciente, previo a un descanso de 15 minutos, se le tomo una muestra sanguinea para hematologia y quimica; las cuales fueron almacenadas en frio y, posteriormente, centrifugadas durante 15 minutos. Todas las muestras fueron recolectadas a cada paciente en el dia interdialitico y procesadas con un analizador automatico de hematologia y quimica sanguinea marca Express Plus.

Todos los pacientes fueron sometidos a un Ecosonograma carotideo para evaluar CV y/o ateroesclerosis. Para ello se utilizo un equipo de ecografia digital marca Mindray[R],modelo M5, conuntransductor lineal de 7,5 MHz, utilizando el modo B y se procesaron los datos a traves del software THI[R] 2,0 incluido en el equipo. Los estudios fueron realizados por un experto ecosonografista en ambas arterias carotidas. Luego de un periodo de 15 minutos de descanso, se coloco la cabeza del paciente con una inclinacion hacia atras, girando 30 grados a ambos lados para cada procedimiento. Se visualizo todo el trayecto de los vasos a ambos lados, en orientacion transversal y longitudinal; se tomaron medidas del espesor intima-media a 0,5, 1 y 2 cm por debajo del bulbo carotideo en el plano longitudinal con el transductor perpendicular al vaso. Las imagenes obtenidas se almacenaron en la memoria interna del equipo y se tomo un minimo de 3 medidas por cada arteria. Se denomino CV a las imagenes hiperecogenicas con sombra acustica posterior en la pared del vaso y como criterio para aterosclerosis, un espesor intima-media [mayor que o igual] 0,9 mm.

El analisis estadistico de este estudio se realizo con el programa SPSS[R] 17.0. Se estimaron frecuencias absolutas, porcentajes, promedios y desviaciones estandar. Cuando interesaba cruzar una variable categorica con otra cuantitativa, se construyeron graficos de cajas y tablas de contingencia que permitieron calcular el riesgo relativo asociado a cada exposicion contenida en la variable categorica. En caso de hallar alguna relacion entre la exposicion y la enfermedad se realizo el Test Exacto de Fisher para comprobar si dicha diferencia era significativa o no, lo cual se decide en base al p-valor obtenido en la prueba.

RESULTADOS

El rango de edad se ubico entre 13 a 73 anos, con un promedio de 47,9 anos (desviacion estandar (DE): [+ o -] 16,2); el grupo etareo con mayor numero de pacientes fue el comprendido entre 45 y 60 anos (n= 18). La distribucion de acuerdo al genero mostro 56% (n= 28) del sexo femenino y 44% (n= 22) del sexo masculino. En modalidad dialitica predomino la hemodialisis con 52% (n= 26) y el tiempo de dialisis promedio fue 34,96 meses (DE: [+ o -] 35,48). El resto de las variables cuantitativas se resumio en la Tabla I.

La diabetes mellitus tipo 2 fue la principal causa de entrada a dialisis con 36% (n= 18), seguida de hipertension arterial con 34% (n= 17), nefritis tubulo intersticial cronica con 10% (n= 5), glomerulonefritis con 8% (n= 4), lupus eritematoso sistemico (nefritis lupica) con 6% (n= 3), acidosis tubular renal con 4% (n= 2) y enfermedad quistica renal con 2% (n= 1).

Los antecedentes cardiovasculares mas frecuentes fueron, enfermedad vascular cerebral isquemica (24%) y el infarto agudo al miocardio (12%), seguidos de trombosis venosa profunda (10%) y otros (14%). El 40% de los pacientes no tuvo antecedente de enfermedad cardiovascular.

Se observaron calcificaciones carotideas en 56% de los pacientes y criterios para aterosclerosis en 46%. El espesor intima-media mostro relacion significativa con las CV (p=0,0006) (Fig. 1). La mayoria de los pacientes diabeticos (13/18) e hipertensos (11/17) mostraron esta asociacion. El 60,8% (14/23) de los pacientes con aterosclerosis y el 60,7% (17/28) de los pacientes con CV tuvieron al menos un evento cardiovascular como antecedente (p=0,01).

Al comparar los promedios de los examenes de laboratorio entre los pacientes con y sin CV se evidencio que los niveles sericos de urea (158,35 mg/dL vs 118,92 mg/dL; p = 0,01) y acido urico (7,82 mg/dL vs 5,91 mg/dL; p=0,04) fueron significativos en comparacion con los otros parametros estudiados (Tabla II y Fig. 2). No se observo relacion entre aterosclerosis y parametros de laboratorio.

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

DISCUSION

Esta investigacion revelo que los pacientes con ERC en tratamiento dialitico presentan mayor incidencia de calcificaciones carotideas y eventos cardiovasculares. Como se ha comentado anteriormente, los eventos cardiovasculares son la causa mas comun de muerte en los pacientes con ERC. La calcificacion de los tejidos blandos y las paredes de los vasos sanguineos ocurre mas frecuentemente en los pacientes dializados en comparacion con la poblacion no uremica (8).

Estudios clinicos recientes, sugieren una estrecha relacion entre la hiperuricemia y las enfermedades renales, no solo como un marcador de disminucion en la funcion renal, sino tambien como un factor de riesgo para el desarrollo y progresion de las enfermedades renales (9). La alteracion de la excrecion renal de AU es el principal mecanismo patogenico que conduce a una elevacion de su concentracion en sangre. No obstante, pacientes con grado variable de enfermedad renal, muestran un amplio rango de concentraciones sericas de AU, indicando que otros factores, probablemente relacionados con la generacion de AU, tambien estan involucrados en el grado de severidad de la hiperuricemia y sus consecuencias (2). En investigaciones realizadas en animales de experimentacion, el acido Oxonico inducido por la hiperuricemia produce hipertension arterial, hipertrofia glomerular, esclerosis arteriolar aferente e infiltracion de macrofagos en celulas del tejido renal. La hiperuricemia tambien induce arteriolopatia de vasos preglomerulares, lo que altera la respuesta autorreguladora de las arteriolas aferentes, dando lug ar a la hipertension glomerular y obliteracion de la luz inducida por el engrosamiento de la pared vascular, lo que conduce a hipoperfusion renal grave. Finalmente, ocurre entrada directa de AU a las celulas endoteliales y del musculo liso vascular ocasionando inhibicion local de los niveles de oxido nitrico endotelial, la estimulacion de la proliferacion de celulas vasculares del musculo liso, y la estimulacion de mediadores inflamatorios y vasoactivos (10). Quedaria por determinar el rol del AU en la fisiopatologia de las CV en la ERC.

En la ERC, las CVinvolucran no solo el deposito pasivo de calcio y fosforo en los vasos ateroscleroticos, sino tambien la "osificacion" activa de las estructuras vasculares. La hiperfosfatemia y el producto Ca X P aumentado son contribuyentes importantes en las CV en los pacientes uremicos, y parecen tambien estar asociados a mayor mortalidad. En particular, las concentraciones elevadas de fosforo se asocian con calcificaciones ectopicas y mayor riesgo de calcifilaxis. Desafortunadamente, todavia no se conocen con certeza los mecanismos patogenicos de la hiperfosfatemia, el aumento del producto Ca x P, el hiperparatiroidismo secundario o la enfermedad renal en si misma y el aumento de la CV en la ERC (11). En este estudio no se encontro asociacion significativa cuando se compararon los niveles de calcio y fosforo o producto Ca x P; sin embargo, el promedio general se mostro elevado para el fosforo (6,5 mg/dL), bajo para el calcio (8,6 mg/dL) y en el limite superior para el producto Ca x P (55,4 (VN: < 55).

El presente estudio evidencio que el grupo de mayor riesgo para CV y aterosclerosis estuvo representado por los pacientes con HTA y diabetes; resultados similares obtuvieron Rosvall y col., Murakami y col. y Lorenz y col. utilizando la ecografia y otras tecnicas de imagen para mostrar esta asociacion (12-14). Por otro lado, otras investigaciones no revelaron datos significativos cuando compararon pacientes uremicos con diabeticos sin alteracion renal (15). En promedio, el grupo de pacientes con calcificaciones mostro niveles de urea mas elevados que el grupo libre de calcificaciones; asi mismo, el espesor intima-media fue superior en este grupo (1,0 mm vs 0,7 mm); evidenciando la estrecha relacion entre el estado uremico y el dano vascular.

Acorde con los resultados de otras investigaciones, los hallazgos del presente estudio muestran correlacion entre la presencia de CV y el espesor intima-media en enfermos renales bajo un regimen de tratamiento dialitico. Otros autores como Blacher y col. (16) observaron un aumento en la frecuencia de aterosclerosis en pacientes con ERC5 cuando los compararon con la poblacion no uremica. Evidencia reciente sugiere que el aumento del espesor intima-media por encima de 0,9 mm medido por ecografia, representa un indice confiable para el diagnostico de aterosclerosis (16, 17). Contradictoriamente a otros estudios, no se observo asociacion entre la concentracion de AU y aterosclerosis; sin embargo, algunos autores han reportado resultados similares (18, 19).

Finalmente, esta investigacion demostro que un incremento en los niveles de acido urico por encima de 6 mg/dL esta relacionado con mayor riesgo de presentar calcificaciones y eventos cardiovasculares adversos en pacientes con ERC. Se necesitan estudios prospectivos a largo plazo y con mayor numero de pacientes dirigidos a evaluar el rol de la hiperuricemia en la etiopatogenia de las CV, aterosclerosis y su relacion con la ERC y eventos cardiovasculares.

Recibido: 26-04-2010 Aceptado: 22-09-2011

REFERENCIAS

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Luis D'Marco [1], Irene Garcia [2] y Claudia Vega [2]

[1] Hospital Universitario Ruiz y Paez. Servicio de Nefrologia. Ciudad Bolivar,

[2] Departamento de Computo Cientifico y Estadistica. Universidad Simon Bolivar, Caracas, Venezuela.

Autor de correspondencia: Luis D'Marco. Hospital Universitario Ruiz y Paez, Edificio del Torax, Piso No 1, Servicio de Nefrologia, Oficina de Secretaria. Ciudad Bolivar 8001, Venezuela. Telef. 58-285-6325310. Correo electronico: luisgerardodg@hotmail.com
TABLA I
DISTRIBUCION DE LAS VARIABLES CUANTITATIVAS DEL ESTUDIO

Variable           Und.      N    Minimo   Media   Desviacion   Maximo

Edad               Anos      50     13     47,9       16,2        73
Tiempo            meses      50     1      23,38     29,52       120
dialisis
Hemoglobina        g/dL      50     5       8,6       1,4        11,5
Urea              mg/dL      50     39     141,3      175        225
Creatinina        mg/dL      50    1,7      7,4       2,9        14,4
Acido urico       mg/dL      50    2,7      6,9       2,7        19,4
Colesterol        mg/dL      50     85     188,2      66,8       422
Trigliceridos     mg/dL      50     52     206,5     107,1       425
Calcio            mg/dL      50    4,6      8,6       1,8        12,1
Fosforo           mg/dL      50    4,1      6,5       1,5        10,6
Albumina          mg/dL      50    1,5     3,47       0,7        4,5
Ca x P          [mg.sup.2]   50     32     55,4       13,3        96
                   /dL
IM-promedio         Mm       50    0,4     0,89       0,28       1,65

Ca x P: Producto Calcio x Fosforo; IM: Espesor intima-media.

TABLA II
DISTRIBUCION DE PACIENTES CON Y SIN CALCIFICACIONES VASCULARES SEGUN
EXAMENES DE LABORATORIO

 Lab         CV (N=28)           NO CV (N=22)        P-valor
          x [+ o -] DE          x [+ o -] DE

Hb        8,6 [+ o -] 1,5       8,5 [+ o -] 1,4        0,75
Urea     158,3 [+ o -] 40,1   118,9 [+ o -] 39,3       0,01
Cr        7,3 [+ o -] 2,0       7,5 [+ o -] 3,8        0,81
Ac Ur     7,8 [+ o -] 2,9       5,9 [+ o -] 2,2        0,04
Coles    186,6 [+ o -] 45,2   190,1 [+ o -] 89,8       0,89
TG       205,1 [+ o -] 90,2   208,3 [+ o -] 129,9      0,93
Alb       3,3 [+ o -] 0,6       3,6 [+ o -] 0,7        0,29
Ca        8,9 [+ o -] 1,7       8,3 [+ o -] 1,9        0,40
P         6,4 [+ o -] 1,4       6,5 [+ o -] 1,6        0,82
Ca x P   57,1 [+ o -] 15,3     53,1 [+ o -] 10,5       0,40

Hb: Hemoglobina; Cr: Creatinina; Ac Ur: Acido urico; Coles:
Colesterol; TG: Trigliceridos; Alb: Albumina; Ca: Cal-cio; P:
Fosforo; Ca x P: Producto calcio fosforo; CV: Calcificacion vascular.
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Author:D'Marco, Luis; Garcia, Irene; Vega, Claudia
Publication:Investigacion Clinica
Date:Mar 1, 2012
Words:3314
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