Ximelagatran cannot be an alternative to standard warfarin therapy in chronic atrial fibrillation/ Antithrombotic therapy in atrial fibrillation with ximelagatran: can it be an alternative to warfarin?/Kronik atriyal fibrilasyonda ximelagatran warfarin'in alternatifi olamaz/Atriyal fibrilasyonda ximelagatran ile antitrombotik tedavi: Ximelagatran warfarin'e alternatif olabilir mi?

Sayin Editor,

Kronik atriyal fibrilasyonda (AF), strok ve tromboembolik komplikasyonlarin onlenmesi icin ilk basamak tedavide onerilen etkinligi kanitlanmis ilaclar warfarin ve aspirindir (1). Warfarin, aspirin ve plasebonun karsilastirildigi AFASAK, SPAF I, BAATAF, SPINAF, EAFT, SPAF II calismalarinda, warfarin ve aspirin tedavilerinin her birinin plaseboya gore strok riskini anlamli azalttigi, warfarinin ise aspirin ile karsilastirildiginda cok daha iyi sonuclar verdigini gostermistir (1). Strok icin risk faktorlerine (hipertansiyon, diyabet, kalp yetersizligi, >75 yas, daha once gecirilmis strok ya da gecici iskemik atak oykusu) sahip kronik AF'li olgularda warfarinin alternatifi bulunmamaktadir. Aspirin, strok icin ilave bir risk faktoru bulunmayan 75 yas altindaki dusuk riskli olgularda onerilmektedir (1). SPAF III calismasinda, aspirine ilave dusuk doz warfarin uygulamasi, tek basina warfarin tedavisine ustunluk saglayamadigindan klinik uygulamada yer bulamamistir (1). Benzer sekilde ACTIVE-W calismasinda, aspirine ilave clopidogrel kullanimiyla saglanan dual antiplatelet tedavi rejimi tek basina warfarin uygulamasi karsisinda basarisiz kalmistir.

Kronik AF'ye bagli gelisen strok ve tromboembolinin onlenmesinde bugun icin tartisilmaz ustunlugune karsin warfarinin klinik uygulamada, antikoagulan etkinliginin duzenli laboratuvar takibi ile kontrolu gereksinimi, dar terapotik penceresi, ongorulemez ve degisken olabilen farmakolojik yaniti, antitrombotik etkisinin gec baslamasi, pek cok ilac ve yiyeceklerle etkilesimi gibi sinirliliklari soz konusudur. Bu sinirlamalar warfarin etkisinin subterapotik duzeylerde kalmasina ya da major/minor kanama komplikasyonlarinin ortaya cikmasina neden olabilecek kadar artmasina yol acabilmektedir. Bu nedenle, etkinligi hemen ortaya cikabilen, ongorulebilir bir doz-yanit profiline sahip, diger ilaclarla etkilesimi az olan ve surekli ve duzenli laboratuvar takibine gereksinimi olmayan daha ideal antikoagulan ajan arayislari devam etmektedir. Anadolu Kardiyoloji Dergisi'nin Mart 2007 sayisinda Selcuk ve ark.nin (2), bir oral direkt trombin inhibitoru olan ximelagatranin daha ideal bir antikoagulan ajan olarak kronik AF'de warfarinin alternatifi olabilecegine iliskili bir derlemeleri yayinlanmistir.

Melagatranin bir on formu olan ximelagatran sadece serbest trombini degil ayni zamanda pihtiya baglanmis trombinde inhibe edebilen bir antikoagulandir. Oral alimindan sonra hizla bagirsaklardan emilip 2-3 saat icinde maksimal kan konsantrasyonuna ula.arak kisa sure icinde antitrombotik etkisinin ortaya cikmasi, ongorulebilir doz-etkinlik iliskisine sahip olmasi, renal atilim ile etkisinin kisa surede ortadan kalkmasi, monitorizasyona ihtiyac gostermemesi ve belirgin bir ilac ve yiyecek etkilesiminin olmamasi, ximelagatrani kronik AF'de tromboembolik olaylarin onlenmesinde ideal bir antikoagulan olarak warfarinin alternatifi olabilece gini dusundurmustur. Ortopedik cerrahi uygulanan olgularda venoz tromboembolinin onlenmesine yonelik ximelagatran ile dusuk molekuler agirlikli heparinin karsilastirildigi METHRO I, METHRO II ve THRIVE calismalari, ximelagatranin major/minor kanama oranlarini artirmadan, venoz tromboemboli gorulme sikligini azaltmada dusuk molekuler agirlikli heparinler kadar etkin oldu gu gostermistir (2). Boylece, 2004 yilinda 7 Avrupa ulkesinde, ortopedik cerrahi uygulanan olgularda venoz tromboemboli profilaksisi amaciyla kisa sureli uygulanmasina izin verilmis ve uretici firma tarafindan kullanima sunulmustur.

Ximelagatranin, kronik nonvalvuler AF'de etkinliginin warfarin ile karsilastirilmali olarak arastirildigi 7000'den fazla olguyu iceren 2 buyuk calismasi olan SPORTIF III (3) ve SPORTIF V (4) calismalari nin sonuclari, ximelagatranin strok ve sistemik tromboembolik olaylarin onlenmesinde en az warfarin kadar etkin oldugunu gostermistir. Genel olarak major kanama oranlari ximelagatran grubunda warfarine gore bir miktar daha dusuk olsa da her iki antikoagulan ajan arasinda istatistiksel bir fark gozlenmemektedir. Buraya kadar etkinlik ve guvenilirlik acisindan ximelagatran ve warfarin arasinda karsilastirabilir sonuclar oldugu aciktir. Ancak warfarinden farkli olarak ximelagatranla iliskili onemli bir guvenlik problemi vardir. Bu da Selcuk ve ark.nin derlemelerinde (2) uzerinde fazlaca durulmayan ve geri planda kalan hepatotoksisitedir.

Ximelagatran kullanan olgularin yaklasik %6-10'nunda alanin transaminaz (ALT) duzeylerinin normal sinirin 3 katindan fazla artis gosterdigi bildirilmektedir (4). Bu beklenmedik hepatik yan etkinin mekanizmasi tam olarak bilinmemektedir. Genellikle ilk 6 icinde goruldugu ve ilac kesilsin ya da kesilmesin kendiliginden normale dondugu rapor edilse de, hepatik yetmezlik nedeniyle olum gorulen olgularin bulunmasi ximelagatranin kullanimiyla ilgili supheleri arttirmistir. SPORTIF III ve SPORTIF V calisma populasyonunda takipteki 6948 olgudan 3'unde karaciger yetmezligi nedeniyle olum gozlenmistir (5). Ximelagatran ile >3 kat ALT yukselme oraninin %6 olarak bulundugu SPORTIF V calismasinda bir olgunun hepatik nekroz nedeniyle kaybedildigi ve >11 kat ALT yuksekli ginin gozlendigi diger bir olguda ise fatal gastrointestinal hemoraji gelistigi bildirilmistir. THRIVE calismasinda, olgularin %9.6'inda ALT >3 kat artis gostermis ve %6 olguda >5 kat ALT yukselmesi nedeniyle ximelagatran tedavisi kesilmistir. O'Brien ve Gage ximelagatran ile ilgili buyuk calismalardan elde edilen verilerle yaptiklari analizlerde; ximelagatranin ilk 6 aylik tedavisi sirasi nda her bir ay icin %1 oraninda, sonraki aylarda %0.08 oraninda karaciger enzimlerinde yukselme olacagini ve ximelagatran alan her 2300 olgudan birinde fatal hepatik hasar beklendigini bildirmi slerdir (5). Uzun sureli kullanimiyla ilgili yapilan calismalarda secilmis hasta gruplarinda ximelagatran ile gorulen karaciger enzim yuksekligi orani yuksek kabul edilmektedir. Her ne kadar ciddi hepatotoksisite nadir olsa da fatal seyirli olabilecegine dair gozlemler ilaca olan guveni ciddi etkilemistir. Kisa sureli kullanimiyla ilgili calismalarda hepatotoksisite ile iliskili kanit yoktur. Bu nedenle bazi Avrupa ulkeleri yalnizca kisa sureli kullanimini onaylamistir. Food and Drug Administration (FDA) komitesi SPORTIF calismalari ve diger veriler cercevesinde hepatotoksisite ile ilgili supheleri dikkate alarak ximelagatranin riskinin yararindan daha on planda oldugu dusuncesiyle ilacin Amerika Birlesik Devletleri'nde kullani mina izin vermemistir. Iki bin alti yilinin Subat ayinda, uretici firma ilacin hepatotoksik yan etkileri nedeniyle ximelagatrani piyasadan geri cekmis ve ilacin kullanimina iliskin gelismeleri durdurdu gunu aciklamistir. Boylece ximelagatranin AF'deki seruveni simdilik askiya alinmistir.

Sonuc olarak, ximelagatran ideale yakin bir farmakokinetik profil ve klinik uygulama kolayligina sahip bir antikoagulan ajan olmasi na karsin, kronik AF'de strok ve tromboembolik komplikasyonlari n onlenmesi amaciyla yillardir ilk basamak tedavide kullani lan warfarinin yerini alamamistir. Klinik uygulamada pek cok sinirliliklarinin bulunmasi nedeniyle warfarinin yerini alabilecek daha ideal antikoagulan ajan arayislari devam edecek gibi gorunmektedir.

Kaynaklar

(1.) Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines fort he management of patients with atrial fibrillation-executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 1979-2030.

(2.) Selcuk H, Selcuk MT, Maden O. Atriyal fibrilasyonda ximelagatran ile antitrombotik tedavi: Ximelagatran warfarin'e alternatif olabilir mi? Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 54-8.

(3.) Olsson SB. Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): a randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 1691-8.

(4.) Albers GW, Diener HC, Frison l, Grind M, Nevinson M, Partridge S, et al. SPORTIF Executive Steering Committee fort he SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005; 293: 690-8.

(5.) O'Brien CL, Gage BF. Costs and effectiveness of ximelagatran for stroke prophylaxis in chronic atrial fibrillation. JAMA 2005; 293: 699-706.

Yuksel Cavusoglu, Eskisehir Osmangazi Universitesi Tip Fakultesi, Kardiyoloji Anabilim Dali, Eskisehir, Turkiye

Yazarin yaniti

Sayin Editor,

Anadolu Kardiyoloji Dergisi Mart 2007 sayisinda yayinlanan "Atriyal Fibrilasyonda Ximelagatran ile Antitrombotik Tedavi: Ximelagatran Warfarin'e Alternatif Olabilir mi?" baslikli derlememiz icin yapilan degerli elestiriler ve tamamlayici bilgilerden dolayi yazarlara (1-3) tesekkur ederiz.

Bilindigi gibi atriyal fibrilasyon, beraberinde getirdigi inme ve tromboembolik komplikasyonlar nedeniyle yuksek morbidite ve mortalite riski tasiyan klinik bir durumdur. Kullanimina ait butun dezavantajlara ragmen, atriyal fibrilasyonun neden olabilecegi inme ve tromboembolik komplikasyonlarin onlenmesi amaciyla warfarin halen en sik kullanilan antitrombotik ajandir. Oral bir antitrombin inhibitoru olan ximelagatranin oncelikle ortopedik cerrahi uygulanan venoz tromboemboli riski tasiyan hastalarda, ardindan da atriyal fibrilasyonlu hastalarda tromboembolinin onlenmesi amaciyla kullanimi gundeme gelmis ve klinik kullanimindaki kolayliklar nedeniyle warfarine alternatif olabilecegi dusunulmustur (4). Iki bin bes yilinin baslarina kadar olan karsilastirmali calismalar, ximelagatranin warfarin kadar etkin oldugunu ortaya cikarmis ve bu nedenle ximelagatran, warfarin kullanimindan dolayi guclukler yasayan hastalar ve klinisyenler icin umit verici bir ilac olarak dusunulmustur (5, 6).

Derlememizde, yazilmis oldugu donemdeki guncel literatur bilgilerinden yola cikilarak, ximelagatranin klinik kullanimindan kaynaklanan avantajlari nedeniyle atriyal fibrilasyonla ili.kili komplikasyonlarin onlenmesinde warfarine alternatif olabilir mi, sorusu tartisilmistirs Calismamiz, Mart 2005 tarihinde degerlendirilmek uzere ilk olarak Anadolu Kardiyoloji Dergisi'ne gonderilmis, hakemler tarafindan yapilan degerlendirmeler dogrultusunda uygun olan degisiklik ve eklemeler yapilarak Ekim 2005 tarihinde duzeltilmis ve Subat 2006 tarihinde, yayinlanmak uzere kabul edildigi bildirilmistir.

Derlememize yonelik gonderilen 'Kronik atriyal fibrilasyonda ximelagatran warfarinin alternatifi olamaz' baslikli editore mektupta ximelagatrana ait yan etkilerin yeterince incelenmedigi ve gozardi edildigi elestirisi yer almaktadir. Yazimizda, ximelagatran alan hastalarda alanin transaminaz ve bilirubin seviyelerinin yukseldigi, fakat bu etkinin ximelagatranin klinik kullanimini sinirlayan bir etki olup olmadiginin anla.ilmasi icin Faz 4 calismalara ihtiyac duyuldugu belirtilmektedir. Ayrica, yazimizda sonuc cumlesi olarak ximelagatranin warfarine daha ustun oldugunu ortaya koyan bir bilginin mevcut olmadigi ve gelecekte ximelagatranin warfarinin yerini alacagini soyleyebilmek icin daha fazla calismaya ihtiyac oldugu belirtilmektedir. Baska bir deyisle, derlememiz anafikir olarak ximelagatranin guvenilirliligine ait yetersiz kanitlar nedeniyle warfarinin yerini alabilmesi icin erken oldugu goru.u vurgulamaktadir. Bu ifadelerden acikca anlasilacagi uzere derlememizin yazildigi donemde ximelagatranin guvenililirli gine ait yeterli bilgi bulunmamaktadir.

Derlememizin yazim tarihi ve yayinlanma sureci dikkate alindi ginda 2005 yili ilk aylarindan sonrasindaki degisiklikleri ve guncel literatur bilgilerini icermemesi dogaldir. Yazimizin yazilma tarihinden bu zamana kadar gecen sure zarfinda, degerli yazarlari n da belirttigi gibi, ximelagatranin guvenilirligi konusundaki bilgiler artmis ve yan etkileri nedeniyle uretici firma tarafindan piyasadan cekilmistir (7).

Saygilarimizla.

Kaynaklar

(1.) Kirac S. Atriyal fibrilasyonda ximelagatran ile antitrombotik tedavi: Ximelagatran warfarin'e alternatif olabilir mi? Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 214-5.

(2.) Tandogan I. Atriyal fibrilasyonda ximelagatran ile antitrombotik tedavi: Ximelagatran warfarin'e alternatif olabilir mi? Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 216.

(3.) Cavusoglu Y. Kronik atriyal fibrilasyonda ximelagatran warfarin'in alternatifi olamaz/Atriyal fibrilasyonda ximelagatran ile antitrombotik tedavi: Ximelagatran warfarin'e alternatif olabilir mi? Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7: 217-8.

(4.) Francis CW, Davidson BL, Berkowitz SD, Lotke PA, Ginsberg JS, Lieberman JR, et al. Ximelagatran versus warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized, double-blind trial. Ann Intern Med 2002; 137: 648-55.

(5.) Olsson SB. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 1691-8.

(6.) Albers GW, Diener HC, Frison L, Grind M, Nevinson M, Partridge S, et al. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005; 293: 690-8.

(7.) Melagatran/ximelagatran: market withdrawal. Prescrire Int 2006; 15: 108.

Hatice Selcuk, M. Timur Selcuk, Orhan Maden

Turkiye Yuksek Ihtisas Hastanesi

Kardiyoloji Klinigi, Ankara, Turkiye

Yazisma Adresi: Doc Dr. Yuksel Cavusoglu, Eskisehir Osmangazi Universitesi, Tip Fakultesi, Kardiyoloji Anabilim Dali, Eskisehir, Turkiye

Tel.: [phone] E-mail: [e-mail]