TDP-43 proteinopathies: a new player in neurodegenerative diseases with defective protein folding/TDP-43 proteinopatileri: norodejeneratif konformasyon bozuklugu hastaliklarinda yeni bir oyuncu.

Giris

Proteom, Proteostaz ve Protein Katlanmasi

Bir hucrenin tum proteinlerinin toplamina proteom denir. Proteomun islevini hatasiz bir sekilde yerine getirmesi, hucresel surecler icin en temel sartlardan biridir ve canli organizmalarin olusumlari ve yasamlarini saglikli bir sekilde surdurmeleri icin buyuk onem tasir. Tum hucrelerde, proteomun hatasiz bir sekilde islemesinden, saperon, transport molekulleri, ubikitin-temelli proteozom ve otofajik sistem gibi karmasik yapilari barindiran molekuler bir ag sorumludur (1-7).

Yeni bir terminoloji olan protein homeostazi ya da proteostaz, hucre icindeki proteinlerin (proteomun) birbirleri ile olan tum molekuler iliskilerinin duzenlenmesidir. Proteostaz icin, proteinlerin dogru konsantrasyonu, hatasiz ekspresyonu, duzgun uc-boyutlu katlanmasi, translokasyonu ve gerekli durumlarda yikimi saglanmalidir. Hucre stresi ve yaslanmasi, proteostazi ve sozu gecen karmasik ag yapisinin dengesini olumsuz yonde etkiler ve belirli bir esik degeri asildiktan sonra da ozellikle noron duzeyinde, hucre patolojisi ve hastalik riski ciddi sekilde artar (8-10) (Resim 1).

Proteinler, natif ya da dogal yapi diye adlandirilan yuksek cozunurluklu islevsel yapilarini kendilerine ozgu, uc-boyutlu, fizyolojik katlanmalariyla kazanirlar. Proteinin (polipeptid zincirinin) dogal yapisina katlanmasi birincil yapisindaki aminoasitlerin dizisine, molekuler saperonlarin ve gorevli protein ve enzimlerin islevine baglidir. Her proteinin sinirli bir katlanma kapasitesi vardir, hucresel kalite kontrol mekanizmalarindan kurtulan yanlis katlanmis protein zincirleri kendi aralarinda intermolekuler hidrojen baglari olusturarak agrege olmaya cok yatkindirlar (1-3,5,12,13).

Proteinlerin fizyolojik yapisini kazanmasi gibi, proteinin yanlis katlanmasi da tum canli organizmalarin yasamlarinin dogal bir parcasidir. Okaryotlarda sentezi tanimlanan tum proteinlerin ucte birinin saperon yardimina ragmen fizyolojik konformasyonlarini kazanamadiklari tahmin edilmektedir. Bunun yaninda yanlis protein katlanmasi genetik mutasyonlar ve bir dizi post-translasyonel modifikasyon (oksidasyon, glikasyon, nitrosilasyon gibi) sonucu da olabilir (3).

[ILLUSTRATION OMITTED]

Proteinin dogru katlanmasi, sadece proteinin kendisi icin degil, hucre ve tum organizma icin yasamsal onem tasir. Protein katlanmasi icin gerekli olan bilgi, temelde proteinlerin birincil yapisinda, yani amino asit dizilerinde kodlanmakla birlikte, hucresel ortamin etkisi de son derece onemlidir; benzer proteinler farkli ortamlarda farkli sekillerde katlanabilirler. Hucre ortami proteinin dogal yapisinin stabilitesini kontrol ederek islevselligini korur. Bu yogun hucresel ortamin yanisira, bireye ozgun cesitlilikler, polimorfizmler, ve zaman icinde yaslanma ile biriken bir dizi protein translasyonu sonrasi modifikasyon da protein katlanmasini olumsuz yonde etkiler. Tum bu faktorler, stabil olan natif protein yapisinin yanlis katlanma ve agregasyonayatkin metastabil bir konformasyona donusmesine neden olur ve hucre stresini artirir (14,15) (Resim2).

Protein katlanma sureci hem kooperatif, hem de kompleks oldugu icin, konformasyonel gecisleri ve kisa-omurlu ara molekulleri karakterize etmek son derece guctur. Agregasyonun onculeri ne birincil yapidaki ne de fizyolojik olan ucuncul yapidaki proteinlerdir. Amiloid olusumundan, hic katlanmamis birincil yapidaki protein zinciri ile natif yapiya cok yakin olan uc-boyutlu yapi arasindaki, araci molekuller sorumludur, bunlar belirgin ikincil yapilari dolayisiyla agregasyona yatkindirlar (genellikle alfa heliksden ziyade beta-plak). Amiloid fibrillerinin yapisi son derece stabil, degradasyona dayanikli ve cozunurlukten uzaktir; bu yapilar dusuk enerjileri dolayisiyla normal fizyolojik katlanma ile yaris halindedirler (Resim 3). Protein agregasyonunun en onemli nedenlerinden biri protein konformasyonunu degistiren mutasyonlardir (4,16).

Proteom yapisinin dinamik ozelligine karsin proteostaz cok kontrolludur; hem hucrenin en ideal sartlari olusturabilmesi icin ozerk olarak (cell autonomous), hem de hucreler- ve dokular-arasi ozerkligi saglamak acisindan, hucreden bagimsiz olarak (non-cell autonomous) duzenlenir; bu islevlerin hatasiz islemesi, hucrenin sagligini ve organizmanin yasam suresini belirler (18,19).

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

Protein konformasyon degisikliginin neden oldugu stres, proteostaz ve hucre icin onceden tahmin edilemeyen, son derece olumsuz bir etkendir ve hucrenin buna hazirlikli olmasi gereklidir (Resim 4). Yaslanma surecinde ortaya cikan, ornegin mutant ve zarar gormus proteinlerin ekpresyonu sonucu olusan isi soku, oksidanlar, metabolik ve kronik stres gittikce biriken hucre hasarina neden olurlar (20,21).

Mutant proteinlerin birikimi, sadece hucresel sureclerin etkinligini ve duzenli calismasini olumsuz olarak etkilemekle kalmaz, hucre tarafindan tamir edilmedikleri surece birbirini zincirleme takip eden bir dizi islev bozukluguna neden olurlar. Bunlarin sonucunda, gunumuzde ozellikle yasli populasyon oranlari yuksek olan gelismis toplumlari ciddi bir sekilde tehdit eden, AD (23,24), PD (26), HD (27), ALS (28), kanser (29), diyabet (30) vb. protein katlanma bozuklugu hastaliklari (foldopathies) ortaya cikar. Her ne kadar bu hastaliklar kendilerine ozgu hucre ve dokulari etkileyerek ozgun klinik fenotiplere yol acsalar da, hepsinin ortak noktasi agregasyona yatkin proteinlerin varligidir (Resim 5). Bu yazinin konusu, gerek guncelligi, gerekse bircok farkli hastalikta etkin olmasi nedeniyle TDP-43 proteini ve son yillarda, ozellikle norodejenerasyon arastirmalarinin odak noktasi olan TDP-43 proteinopatileri ile en iyi incelenmis ornekleri olan ALS ve FTLD'dir (31).

TDP-43 Geni, Proteini ve Agregasyonu

TDP-43 [TAR (Transactive Response) DNA-BindingProtein-43] ilk olarak HIV1 virusunun TAR DNA-dizisine baglanarak transkripsiyonunu baskilama ozelligine sahip bir protein olarak tanimlandi. Daha sonra, kistik fibrozis'de alternatif kirpilma islemini duzenleyen bir faktor oldugu goruldu. Tum dokularda yuksek miktarda sentezlenen 414 aminoasit uzunlugundaki TDP-43 proteini, omurgasizlardan memelilere kadar butun canlilarda evrimsel olarak cok iyi korunmustur. Saglikli hucredeki lokalizasyonu cekirdekte olan TDP-43, DNA/RNA baglayici, heterojen ribonukleer protein (hnRNP) A/B ailesine ait bir proteindir ve bir dizi farkli gorevi vardir (3,32-34).

[ILLUSTRATION OMITTED]

TDP-43 un islevsel bolgeleri, nukleer lokalizasyon ve nukleer eksport sinyalleri, nukleik asitlere baglandigi iki RNA taniyici motifi, ve glisin amino asitince zengin ve protein-protein iliskilerinden sorumlu karboksil (C-) terminalidir (Resim 6). C-terminal bolgesi hem diger hnRNP proteinleri ile olan iliskiler icin, hem de alternatif kirpilmanin ve transkripsiyonel baskilamanin kontrolu icin gereklidir. mRNA'ya ve DNA'ya baglanabilen TDP-43, RNA metabolizmasinin farkli asamalarini (mRNA kirpilmasi, stabilitesi, translasyonu ve gen transkripsiyonunu) cekirdek ile sitoplazma arasinda mekik dokuyarak (NLS ve NES sayesinde) duzenler. C-terminal bolgesi TDP-43 agregasyonu icin kritiktir; normal sartlarda cekirdekte bulunan protein, patolojik durumda inkluzyonlar halinde sitoplazmada ve distrofik noronlarin uzantilarinda (noritlerde) agrege olur, buna karsilik TDP-43 inkluzyonlari hucre cekirdeginde oldukca nadirdir. TDP-43'un hucre cekirdeginden eksilmesi, sitoplazma ve noritlerdeki inkluzyonlarin neden oldugu toksik islev kazanma mekanizmasina ek olarak, bir islev kaybi turu mekanizmanin varligina da isaret etmektedir (3,13,20).

TDP-43'de tanimlanmis olan, biri haric tum mutasyonlarin C-terminalinde bulunmasi, bu bolgedeki yapi ve islev degisikliginin -henuz bilinmeyen bir mekanizmaylanorodejenerasyonu tetikledigini dusundurmektedir. Hastalik durumunda sadece karboksil terminalini iceren, farkli uzunluklarda fragmentlere parcalanan ve fosforile olan TDP43 proteini bu haliyle agregasyona cok yatkindir. Tipik fibriler olusumlar gostermeyen ve kongofilik boyalarla boyanmayan TDP-43 agregatlarinin yapilari, bilinen amiloid ozelliklerini tasimaz, dolayisiyla ozgun TDP-43 patolojisi adi altinda anilirlar (13,35).

TDP-43 ve Norodejenerasyon

TDP-43 ilk olarak sadece ALS ve birkac FTLD olgusuyla iliskilendirilmis olmakla birlikte (FTLD-TDP), cok kisa zamanda TDP-43 patolojisinin AD, PD, Difuz Lewy Cisimcikli Hastalik gibi bir dizi norodejeneratif hastalikta da etkin oldugu anlasilmis, hatta son zamanlarda benzer patolojinin 65 yas uzerindeki saglikli populasyonun yaklasik %30'unda da mevcut oldugu gorulmustur (36). Tum bu olgularda, TDP-43 iceren noronal ve gliyal sitoplazmik inkluzyonlar, distrofik noritler ve cok nadir durumlarda intra-nukleer inkluzyon iceren tipik histolojik ozellikler mevcuttur, diger taraftan TDP-43 patolojisinin dagilimi hepsinde farklidir. ALS ve FTLD-TDP olgularinda, neokorteks de dahil, beynin cok genis bolgeleri etkilenirken, TDP-43 agregasyonu diger norodejeneratif hastaliklarda ve saglikli yasli bireylerde genellikle limbik sisteme kisitlidir. Bu bulgular TDP-43 patolojisinin varligi ya da yoklugunun her zaman bir hastalik gostergesi olmadigini, buna karsilik anormal TDP-43 dagiliminin farkli hastaliklara ozgun olabilecegine isaret etmektedir. Anormal TDP-43 boyanmasi, fizyolojik yapilari bozuk olan proteinlerin sitoplazmada agregasyonlar olusturdugu iki kas hastaliginda, inkluzyon cisimcikli miyopatiler ve miyofibriler miyopatiler'de de gorulmektedir. Miyofibriler miyopatiler, sitoplazmadaki miyofibriler sistem proteinlerinin mutasyon sonucu uc boyutlu yapilarini kaybederek cokmeleri ile ortaya cikan hastaliklardir (37,38). Bu olgularda TDP-43 patolojisinin gozlenmesi, sitosoldeki anormal protein agregatlarinin yarattigi strese, TDP43'un cekirdekten sitoplazmaya gecip agregat olusumuyla verdigi tepki olarak aciklanabilir. Hucre-ici TDP-43 patolojisi pek cok norodejeneratif hastalikta gozlenmesine, yani tek bir hastaliga ozgu olmamasina ragmen, TDP-43 mutasyonlari yalnizca ALS ve nadiren de FTLD'ye neden olur, diger hastaliklarda bugune kadar tanimlanmamistir. Bu sonuc, TDP 43 islev kaybi ile ALS/FTLD arasindaki ozgun iliskiyi desteklemekle birlikte, bu baglantinin mekanizmasi henuz tam olarak aciklanamamistir (39).

[ILLUSTRATION OMITTED]

Insanda TDP-43 patolojisi calismalari uc farkli sonuc halinde ozetlenebilir: (i) TDP-43 proteininin normalde lokalize oldugu cekirdekten cikarak sitoplazmada agregat olusturmasi, bugune kadar bilinen TDP-43 hastaliklarinda ortak ve tutarli bir patolojidir, (ii) TDP-43 patolojisinin hucre-ici dagilimi farkli norodejeneratif hastaliklarda degiskenlik gostermektedir, (iii) TDP-43 patolojisi ALS veya FTLD'ye ozgu degildir; pek cok norodejeneratif hastalikta ve 65 yas ustu saglikli bireylerde siklikla gorulmektedir. Hucreici TDP-43 agregasyonunun, tum norolojik hastaliklarda gorulmesi, bu patolojinin ALS/FTLD disi olgularda da onemli oldugunu ve hatta bu hastaliklarda da TDP-43 agregasyonu ya da islevini hedef alan tedavi yontemlerinin faydali olabilecegini dusundurmektedir (10,13,36,40) (Tablo 1).

TDP-43 ve ALS/FTLD Iliskisi

ALS hastalarinda siklikla frontal lob bozuklugu /dejenerasyonu gorulmesi, ALS ve FTLD'nin benzer, hatta ortak bir patofizyolojiye sahip olduklarini uzun zamandan beri dusundurmekteydi (41), 1990'li yillardan baslayarak, otopsi yapilan ALS hastalarinin motor noronlarinda siklikla ubpozitif inkluzyonlara rastlanmakla birlikte, bu inkluzyonlarin yapilari ve icerdikleri protein turlerine 15 yil boyunca fazla deger bicilmedi. Ancak 2006 yilinda ALS ve FTLD'de gorulen cozunulurlugu dusuk, ve ub-pozitif, alfa-sinuklein ve taunegatif inkluzyonlarin ana maddesinin TDP-43 oldugu anlasildi (40). ALS ve FTLD olgularinda TDP-43 pozitif agregatlar, hem sporadik hastalarin cogunlugunda, hem de TDP-43, VCP (Valosin containing protein) ve progranulintemelli ailesel ALS vakalarinda gorulmekteydi (42).

Patolojik TDP-43, hiperfosforile ve ubikitin ile isaretli idi, yikima ugradiginda proteinin sadece C-terminal fragmentlerini iceriyordu ve merkezi sinir sisteminin hastaliktan etkilenen, hipokampus, neokorteks ve omurilik bolgelerinde goruluyordu. Kisa zamanda TDP-43'deki dominant gecisli nokta mutasyonlarinin ALS'ye ve nadiren de FTLD'ye neden olduklari ve degisen TDP-43 islevinin norodejenerasyonu dogrudan tetikledigi gosterildi (43-48). Bu, o gune kadar SOD1'in mutlak hakimiyetindeki ALS arastirmalarini (18,49-51) altust eden onemli bulgu, protein agregasyonunu, diger bir dizi norodejeneratif hastalikta oldugu gibi, ALS arastirmalarinin en onemli konularindan biri haline getirdi. TDP-43 ve bir yil sonra tanimlanan FUS (52,53), SOD1'in antioksidan enzimatik aktivitesinden cok farkli olarak, RNA biyolojisinde etkin olan cekirdek proteinleridir ve etki mekanizmalarinin anlasilmasi yolunda bir dizi soruyu gundeme getirirler: ALS RNA-temelli bir hastalik midir? Inkluzyonlarin onemi nedir? Bu inkluzyonlar primer norotoksisite nedeni mi, yoksa sadece yan urun, yoksa da hucrenin anormal duruma koruyucu yaniti midir? TDP-43 proteinopatileri yasamsal islevlerin kaybi ile mi, yeni bir toksik islev kazanci turu bir mekanizma ile mi etki etmektedir? Son 5 yildaki cok hizli gelismelere ragmen bu sorular henuz tam olarak yanitlanamamistir, yogun arastirmalar devam etmektedir (54,55).

Sitoplazmik TDP-43 Agregatlari: Inkluzyon Yapilari mi, RNA Granulleri mi?

Sitoplazmadaki TDP-43 agregatlari ile ilgili ilk calismalarda, bu agregatlarin hucre tarafindan gerektigi sekilde yikilamayan inkluzyonlari temsil ettigi dusunulduyse de, RNA baglayici proteinler ile calisan arastirmacilar, cekirdekten sitoplazmaya tasinmanin ve sitoplazmadaki RNA granulleri (stress granules/processing bodies') ile birlesmenin, bu proteinlerin ortak ozellikleri oldugunu gozlemledi. Bircok hucre hattinda, TDP-43'un oksidatif stres, proteozom inhibisyonu, isi soku veya ozmotik strese bagli olusan sitoplazmik stres granulleri ile birlestigi gosterildi. Stres granulleri, yukarida belirtilen hucresel stres durumlarinda translasyonel baskilanmada gorev alan cok sayida mRNA ve RNA baglayici proteinleri iceren, dinamik sitoplazmik yapilardir. TDP-43'un varligi da, yoklugu da stres granulu olusumunu etkilemez, dolayisiyla bu yapilarin olusumu TDP43'un temel islevlerinden biri degildir. Bunlara karsin, sitoplazmik TDP-43 agregatlarinin aslinda islevsel ribonukleoprotein kompleksleri oldugu dusunulmektedir. Bu durum, TDP-43 agregatlarinin proteotoksik stres altinda, neden bircok norodejeneratif hastalikta goruldugunu aciklayabilir. Stres altinda, TDP-43'un sitoplazmik RNA granulleri ile birlesmesi normal bir egilim olabilir. Bu bulgulari takiben yapilan arastirmalarda benzer sonuclar elde edilemediginden, bu durumu netlestirecek calismalar yapilmaktadir (56-62).

Norondaki sitoplazmik RNA granullerinin kendilerine ozgu ozellikleri oldugu da dikkate alinmalidir (63). Diger hucrelerin aksine, noronlarda TDP-43, stres granullerinde degil, P-cisimciklerinde (processing bodies) lokalizedir. Icerdikleri proteinler ve RNAlar acisindan stres granulleri ile kismen ortusen P-cisimciklerinin, RNA yikiminda gorev aldiklari dusunulmektedir (64). Dolayisiyla, TDP-43'un hangi sitoplazmik RNA granulune baglanacagi hucre tipine ve ortama gore degisir.

TDP-43 ve Model Sistemler

Bugune kadar yapilan modeller sadece mutant TDP-43'un degil, yabanil proteinin de yuksek miktarlarda sentezinin solucan, sican, fare, zebra baligi, sinek gibi pek cok hayvan modelinde doza bagli olarak norotoksisiteye neden oldugunu gostermistir. TDP-43 inkluzyonlarinin, toksik etki icin gerekli olmadigi, aksine, RNA baglayici motifin (RRM1) varliginin, TDP-43'un asiri ekspresyonu sonucu olusan toksisite icin gerekli oldugu gorulmustur (21,65-67). Drosophila modelindeki son calismalar norotoksisitenin, RNA baglama kapasitesinden ve/veya TDP-43'un hucre icindeki yanlis konumundan kaynaklandigina isaret etmektedir. TDP43'den yoksun homozigot fare ve sinekler (knockdown), embriyonal evrede oldukleri icin, proteinin islevini anlama cabalari bu modellerde sonuc vermemistir. TDP-43 islevi ile ilgili bugune kadar elde edilen bilgilerin cogu hucre kulturu modellerinden kaynaklanmaktadir (68-73).

TDP-43'un asiri uretimi, hayvan modellerinde oldugu gibi mayada da toksik etki yapar. Maya modelinde, SCA2 ile iliskilendirilmis ataksin-2 proteininin ortologu olan Pbp1'in, TDP-43 asiri uretimine bagli toksisiteyi duzenlediginin gorulmesi uzerine ALS hastalarinda yapilan calismalar, ataksin-2'nin ALS olusumu icin bugune kadar bulunmus en onemli risk faktoru oldugunu gostermistir. Ataksin-2 ve TDP-43'un etkilesim mekanizmasi henuz netlik kazanmamistir (74-81).

Memeli kultur hucrelerinde veya primer noronlarda yapilan calismalarin cogunda, asiri uretilen TDP-43 proteininin natif halde cekirdekte kaldigi gosterilmistir. Bu durum, TDP-43'un asiri uretiminin, hucre islevini bozmak icin sadece agregasyon ya da inkluzyon mekanizmalarina bagli olmadigini gosterir. Son bulgulara gore fazla sentezlenen eksojen TDP-43, endojen TDP-43 mRNA'larinin 3'UTR bolgelerine baglanarak bunlari yikima ugratir (otoregulasyon dongusu). TDP-43 baglanma bolgeleri bircok mRNA'da bulundugu icin TDP-43'un asiri uretimi, cok sayida hedef RNA'nin kirpilmasini ve stabilitesini dogrudan degistirir. Boylece, memeli hucrelerindeki asiri TDP-43 uretimi, sitozol ve proteotoksik stres altinda olusan TDP-43 agregatlari veya hedef mRNA'larin kirpilmasinda ve stabilitesindeki degisimler tarafindan tetiklenebilir. Bu olasiliklardan hangisinin daha birincil onemi oldugu ve hastalikla iliskileri yogun arastirma konusudur (82-90).

Sonsoz

Noronal dejenerasyon ve reaktif gliyoz yaninda yanlis katlanmis proteinlerin agregasyonu bircok norodejeneratif hastaligin ortak noktasidir. TDP-43-temelli ALS ve FTLD arastirmalari son bes yilda cok hizli ilerlemeler gostermesine ragmen, TDP-43 proteinopatilerinin patolojisi hala bircok bilinmezler icermektedir. Norodejeneratif hastaliklarin cogunlugunda, mutasyonlar sonucu ve/veya posttranslasyonel sureclerde cozunulurlugu azalan ve agregasyon olusturan molekullerin yeni bir toksik islev kazandigi dusunulmektedir (GOF: gain of function). Bu da yaslanmis hucrenin detoksifikasyon ve agrege olmus proteini yikma kapasitesini zorlamaktadir. SMA ve FA gibi norodejeneratif hastaliklarda ise farkli bir mekanizma etkindir, hastalik yasamsal onemi olan bir proteinin islevini kaybetmesi sonucu ortaya cikmaktadir (LOF: loss of function). Bu mekanizmalarin hangisinin TDP-43 (ve FUS) icin gecerli oldugu henuz bilinmemektedir. Belki ikisi de gecerlidir ve her iki mekanizma birbiri ile etkilesmektedir. Bu etkilesim esnasinda RNA islenmesinde onemi olan bazi proteinlerin de TDP-43 agregatlari tarafindan hapsedilerek, RNA metabolizmasinda ek hasarlara yol actiklari dusunulebilir. Ya da RNA metabolizmasindaki TDP-43 kaynakli bozukluklarin, posttranslasyonel modifikasyon, protein sentezi ve yikimini duzenleyen kilit molekullerin ekspresyon duzeylerini degistirerek, TDP-43 agregasyonuna olumsuz katkilarda bulunmasi da mumkundur.

TDP-43 patogenezini anlamak icin, TDP-43 agregasyonunu ve inkluzyon cisimcigi olusumunu duzenleyen onemli mekanizmalari aydinlatmak, olasi birlikte coken proteinleri tanimlamak ve patolojik mutasyonlarin etki mekanizmalarini cozmek gerekmektedir. Mevcut ve gelecekte planlanan hucre ve hayvan modellerinin kapsamli analizleri hastalik surecinde etkin olan hedef RNA'lari ve genelde RNA metabolizmasini anlamak acisindan buyuk onem tasimaktadir. Hedef genlerin sayisi hizla artmakla birlikte, bugune kadar, pleiotropik TDP-43'un RNA metabolizmasindaki kesin rolunun ne olduguna isik tutacak molekuller bulunmamistir. TDP-43'un, hucre-ici kompartmanlar, hucre turleri ve hastalik evresine gore degisiklik gosteren buyuk hnRNP kompleksleri cercevesinde gorev yapmasi da olasidir. Ancak bu kompleks katmanlarin cozulmesiyle TDP-43 proteinopatilerinin patojenik etki mekanizmalari anlasilacaktir.

ALS'yi ornek alacak olursak: Son yillarda bircok arastirmaci ALS'nin tek tip bir hastalik olmadigini, ortusmeyen bir dizi mekanizmanin neden oldugu hastaliklardan olusan bir spektrum oldugunu dile getirmektedir. Bu durumda yukarida bahsedilen proteostaz temelli terapi yaklasimlari her ALS tipi icin farkli olacaktir, bu da cok guctur. Belki de tum ALS turleri--ailesel ve sporadikRNA-temelli ortak bir etiyolojiye sahiptir. Bu durumda ALS icin sadece proteostaza dayali tedavi yaklasimlari (ornegin ilgili proteinin natif formunu stabilize etmek ve katlanma bozuklugunu tetikleyen kovalent baglari engellemek gibi) gelistirmek yeterli olmayabilir. Buna ilaveten RNA biyolojisi yolaklarini hedef alan farkli tedaviler gerekebilir. Eger ALS'nin tum formlari RNA kalite kontrol yolaklarindaki hatalardan kaynaklaniyorsa, proteostazdan ziyade RNAstazis turu daha da yeni kavramlarin ve mekanizmalarin devreye girmesi ve arastirilmasi kacinilmazdir (54).

DOI: 10.4274/Tnd.58561

Tesekkur

Suna ve Inan Kirac Vakfi'na ve Bogazici Universitesi Arastirma Fonuna destekleri icin, Ece Kartal'a yaziya katkilarindan dolayi tesekkur ederiz.

Sozluk

Amiloid fibril: Capraz [beta] yapisi ve bir takim ozgun ozellikleri olan protein agregasyonlari

Beta([beta])-plaklari: Ikincil yapilari beta plili yapraklardan olusan hucre-disi protein agregatlari

Inkluzzyon cisimcikleri: Hucre-ici protein agregatlari

Islevsel amiloid: Canli sistemler icin yararli islevleri olan amiloid yapisi

Oligomer: Sinirli sayida monomer iceren bir polimer

P-cisimcikleri (Processing bodies): Sitoplasmik RNA depolama veyikimi molekulleri

Pleiotropik: tek bir alelin, bir organizmanin fenotipinin daha onceden baglantili olduklari bilinmeyen farkli yonlerini degistirme ozelligi.

Polipeptit: Amino asitlerden olusan kisa protein zincirleri (Genelde 100 amino asitten kisa oldugu durumlarda kullanilir.)

Protein birikimi hastaliklari: Hucre ici ve hucre disi protein birikimlerinin yol actigi patolojik durumlar

Protein yanlis katlanmasi: Proteinin natif/dogal yapisindan farkli bir yapiya donusmesi

Proteinopati: Hatali katlanan proteinlerin etkisiyle ortaya cikan hastaliklara verilen genel isim

Proteom: Bir hucredeki proteinlerin tumu

Proteostaz: Protein ve homeostaz kelimelerinden uretilen proteostaz kavrami, hucre icinde proteinlerin uretim, katlanma, tasinma ve yikim asamalarini duzenleyen tum biyolojik yolaklari ifade eder.

Protofibriller: Belirgin beta-plak yapilari olan izole ya da toplu halde gorulen toksik oldugu dusunulen protein agregatlari

Stres granulleri: Sitoplasmik RNA depolama molekulleri

Saperon: Proteinlerin uc boyutlu hale gelmesi isleminde gorev alan yardimci proteinler

Ubikitin Proteozom Sistemi (UPS): Ubikitin olarak adlandirilan proteinin baglanmasi ile baslayan proteozomal yikim sisteminin genel adi

Kisaltmalar

3'UTR: 3' Cevrilmeyen Bolge

AD: Alzheimer Hastaligi

ALS: Amiyotrofik Lateral Skleroz

DN: Distrofik noritler

DNA: Deoksiribonukleik asit

FTLD: Frontotemporal Lobar Demans

FUS: (Fused in Sarcoma)

GCI: Gliyal sitoplazmik inkluzyonlar

GOF: Islev kazanma

HD: Huntington Hastaligi

hnRNP: Heterojen ribonukleoprotein

LOF: Islev kaybi

mRNA: Mesajci RNA

N: Asparajin

NCI: Noronal sitoplazmik inkluzyonlar

NES: Nukleer eksport sinyali

NII: Noronal internukleer inkluzyonlar

NLS: Nukleer lokalizasyon sinyali

PD: Parkinson Hastaligi

Q: Glutamin

RNA: Ribonukleik asit

RRM: RNA tanima motifi

SCA: Spinoserebellar Ataksi

SOD: Superoksit dismutaz

TDP-43: TAR DNA-baglanma proteini 43

Ub: Ubikitin

UPS: Ubikitin Proteozom Sistemi

VCP: Valozin iceren protein

Kaynaklar

(1.) Chiti F, Dobson CM. Protein misfolding, functional amyloid, and human disease. Annu Rev Biochem 2006;75:333-66.

(2.) Soto C, Estrada LD. Protein misfolding and neurodegeneration. Arch Neurol 2008;65:184-9.

(3.) Cohen TJ, Lee VM, Trojanowski JQ. TDP-43 functions and pathogenic mechanisms implicated in TDP-43 proteinopathies. Trends Mol Med 2011;17:659-67.

(4.) Vendruscolo M, Knowles TPJ, Dobson CM. In: Morimoto R, Selkoe D, Kelly J (eds). Protein Homeostasis. 1 ed. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2011:1-12.

(5.) Ovadi J, Orosz F. Protein Folding and Misfolding: Neurodegenerative Diseases (Focus on structrural biology 7). EDITION. BASIM YERI: Springer pres, 2008.

(6.) Smith HJ, Simons C, Sewell RDE. Protein Misfolding in Neurodegenerative Diseases: Mechanisms and Therapeutic Strategies (Enzyme Inhibitor Series). 1st ed. Florida: CRC Press, 2008.

(7.) Naeem A, Fazili NA. Defective protein folding and aggregation as the basis of neurodegenerative diseases: the darker aspect of proteins. Cell Biochem Biophys 2011;61:237-50.

(8.) Pierre S, Vernace V Wang Z, Figueiredo-Pereira ME. Assembly of Protein Aggregates in Neurodegeneration: Mechanisms Linking the Ubiquitin/Proteasome Pathway and Chaperones. Springer Press 2007;67-79.

(9.) Tai HC, Schuman EM. Ubiquitin, the proteasome and protein degradation in neuronal function and dysfunction. Nat Rev Neurosci 2008;9:826-38.

(10.) Calamini B, Silva MC, Madoux F, Hutt DM, Khanna S, Chalfant MA, et al. Small-molecule proteostasis regulators for protein conformational diseases. Nat Chem Biol 2011;8:185-96.

(11.) Gidalevitz T, Prahlad V Morimoto RI. The Stress of Protein Misfolding: From Single Cells to Multicellular Organisms. In: Morimoto R, Selkoe D, Kelly J (eds). Protein Homeostasis. 1st ed. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2011:87.

(12.) Wong ESP, Tan JMM, Lim K. Dynamic Role of Ubiquitination in the Management of Misfolded Proteins Associated with Neurodegenerative Diseases. Springer Pres 2009:77-95.

(13.) Baloh RH. TDP-43: the relationship between protein aggregation and neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration. FEBS J 2011;278:3539-49.

(14.) Luheshi LM, Crowther DC, Dobson CM. Protein misfolding and disease: from the test tube to the organism. Curr Opin Chem Biol 2008;12:25-31.

(15.) Jellinger KA. Recent advances in our understanding of neurodegeneration. J Neural Transm 2009;116:1111-62.

(16.) Treusch S, Cyr DM, Lindquist S. Amyloid deposits: protection against toxic protein species? Cell Cycle 2009;8:1668-74.

(17.) Vabulas RM, Raychaudhuri S, Hayer-Hartl M, Hartl FU. Protein Folding in the Cytoplasm and the Heat Shock Response. Morimoto R, Selkoe D, Kelly J. Protein Homeostasis. 1st ed. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2011: 104.

(18.) Lobsiger CS, Cleveland DW Glial cells as intrinsic components of non-cell autonomous neurodegenerative disease. Nat Neurosci 2007;10:1355-60.

(19.) Ilieva H, Polymenidou M, Cleveland DW Non-cell autonomous toxicity in neurodegenerative disorders: ALS and beyond. J Cell Biol 2009;187:761-72.

(20.) Buratti E, Baralle FE. The molecular links between TDP-43 dysfunction and neurodegeneration. Adv Genet 2009;66:1-34.

(21.) Silva MC, Fox S, Beam M, Thakkar H, Amaral MD, Morimoto RI. A genetic screening strategy identifies novel regulators of the proteostasis network. PLoS Genet 2011;7:e1002438.

(22.) Forman MS, Trojasnowski JQ, Lee VM. Neurodegenerative diseases: a decade of discoveries paves the way for the therapeutic breakthroughs. Nature 2004;10:1055-63.

(23.) Yokes MB, Basak AN. Alzheimer Hastaliginin Molekuler Biyolojisi. TJN 2005;11-2:201-22.

(24.) Taner NE. Alzheimer Hastaliginin Genetigi: Son 20 Yilda Ogrenilen Dersler. TJN 2010;16-1:1-11.

(25.) Yuksel G, Karlikkaya G, Tireli H. Idiyopatik Parkinson Hastaliginda Transkraniyal Manyetik Stimulasyon. TJN 2006;12-2:106-11.

(26.) Ozansoy M, Basak AN. Parkinson Hastaliginin Genetigi ve Norodejenerasyonun Molekuler Biyolojisi, Parkinson Hast. Hareket Boz Der 2004;7-2:109-20.

(27.) Ersoy N, Basak AN. Huntington Hastaligi'nin Molekuler Biyolojisi. TJN 2005;11-1:27-44.

(28.) Sener HO, Parman Y, Sengun I, Koc F, Oflazer P Amiyotrofik Lateral Sklerozda Kok Hucre Uygulamalari. TJN 2009;15-3:105-08.

(29.) Ali AB, Nin DS, Tam J, Khan M. Role of chaperone mediated autophagy (CMA) in the degradation of misfolded N-CoR protein in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. PLoS One 2011;6:e25268.

(30.) Thomas SE, Dalton L, Malzer E, Marciniak SJ. Unravelling the story of pro tein misfolding in diabetes mellitus. World J Diabetes 2011;2:114-8.

(31.) Geser F, Martinez-Lage M, Kwong LK, Lee VM, Trojanowski JQ. Amyotrophic lateral sclerosis, frontotemporal dementia and beyond: the TDP-43 diseases. J Neurol 2009;256:1205-14.

(32.) Ou SH, Wu F, Harrich D, Garcia-Martinez LF, Gaynor RB. Cloning and characterization of a novel cellular protein, TDP-43, that binds to human immunodeficiency virus type 1 TAR DNA sequence motifs. J Virol 1995;69:3584-96.

(33.) Buratti E, Dork T, Zuccato E, Pagani F, Romano M, Baralle FE. Nuclear fac tor TDP-43 and SR proteins promote in vitro and in vivo CFTR exon 9 skipping. EMBO J 2001;20:1774-84.

(34.) He Y, Smith R. Nuclear functions of heterogeneous nuclear ribonucleopro teins A/B. Cell Mol Life Sci 2009;66:1239-56.

(35.) Kwong LK, Uryu K, Trojanowski JQ, Lee VM. TDP-43 proteinopathies: neurodegenerative protein misfolding diseases without amyloidosis. Neurosignals 2008;16:41-51.

(36.) Geser F, Robinson JL, Malunda JA, Xie SX, Clark CM, Kwong LK, et al. Pathological 43-kDa transactivation response DNA-binding protein in older adults with and without severe mental illness. Arch Neurol 2010;67:1238-50.

(37.) Weihl CC, Temiz P, Miller SE, Watts G, Smith C, Forman M, et al. TDP-43 accumulation in inclusion body myopathy muscle suggests a common pathogenic mechanism with frontotemporal dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1186-9.

(38.) Olive M, Janue A, Moreno D, Gamez J, Torrejon-Escribano B, Ferrer I. TAR DNA-Binding protein 43 accumulation in protein aggregate myopathies. J Neuropathol Exp Neurol 2009;68:262-73.

(39.) Neumann M. Molecular neuropathology of TDP-43 proteinopathies. Int J Mol Sci 2009;10:232-46.

(40.) Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, Truax AC, Micsenyi MC, Chou TT, et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 2006;314:130-3.

(41.) Fecto F, Siddique T. Making connections: pathology and genetics link amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal lobe dementia. J Mol Neurosci 2011;45:663-75.

(42.) Ritson GP, Custer SK, Freibaum BD, Guinto JB, Geffel D, Moore J, et al. TDP-43 mediates degeneration in a novel Drosophila model of disease caused by mutations in VCP/p97. J Neurosci 2010;30:7729-39.

(43.) Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, Hu X, Vance C, Rogelj B, et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 2008;319:1668-72.

(44.) Rutherford NJ, Zhang YJ, Baker M, Gass JM, Finch NA, Xu YF, et al. Novel mutations in TARDBP (TDP-43) in patients with familial amyotrophic lateral sclerosis. PLoS Genet 2008;4:e1000193.

(45.) Daoud H, Valdmanis PN, Kabashi E, Dion P, Dupre N, Camu W, et al. Contribution of TARDBP mutations to sporadic amyotrophic lateral sclerosis. J Med Genet 2009;46:112-4.

(46.) Borroni B, Bonvicini C, Alberici A, Buratti E, Agosti C, Archetti S, et al. Mutation within TARDBP leads to frontotemporal dementia without motor neuron disease. Hum Mutat 2009;30:E974-83.

(47.) Benajiba L, Le Ber I, Camuzat A, Lacoste M, Thomas-Anterion C, Couratier P, et al. TARDBP mutations in motoneuron disease with frontotemporal lobar degeneration. Ann Neurol 2009;65:470-3.

(48.) Chen-Plotkin AS, Lee VM, Trojanowski JQ. TAR DNA-binding protein 43 in neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol 2010;6:211-20.

(49.) Dion PA, Daoud H, Rouleau GA. Genetics of motor neuron disorders: new insights into pathogenic mechanisms. Nat Rev Genet 2009;10:769-82.

(50.) Beleza-Meireles A, Al-Chalabi A. Genetic studies of amyotrophic lateral scle rosis: controversies and perspectives. Amyotroph Lateral Scler 2009;10:1-14.

(51.) Rothstein JD. Current hypotheses for the underlying biology of amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2009;65 Suppl 1:S3-9.

(52.) Vance C, Rogelj B, Hortobagyi T, De Vos KJ, Nishimura AL, Sreedharan J, et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science 2009;323:1208-11.

(53.) Kwiatkowski TJ Jr, Bosco DA, Leclerc AL, Tamrazian E, Vanderburg CR, Russ C, et al. Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science 2009;323:1205-8.

(54.) Bosco DA, LaVoie MJ, Petsko GA, and Ringe D. Proteostasis and Movement Disorders: Parkinson's Disease and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Morimoto R, Selkoe D, Kelly J. Protein Homeostasis. 1st ed. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2011:234-258.

(55.) Lagier-Tourenne C, Cleveland DW. Rethinking ALS: the FUS about TDP 43. Cell 2009;136:1001-4.

(56.) Anderson P, Kedersha N. RNA granules: post-transcriptional and epigenetic modulators of gene expression. Nat Rev Mol Cell Biol 2009;10:430-6.

(57.) Colombrita C, Zennaro E, Fallini C, Weber M, Sommacal A, Buratti E, et al. TDP-43 is recruited to stress granules in conditions of oxidative insult. J Neurochem 2009;111:1051-61.

(58.) Liu-Yesucevitz L, Bilgutay A, Zhang YJ, Vanderweyde T, Citro A, Mehta T, et al. Tar DNA binding protein-43 (TDP-43) associates with stress granules: analysis of cultured cells and pathological brain tissue. PLoS One 2010;5:e13250.

(59.) Freibaum BD, Chitta RK, High AA, Taylor JP. Global analysis of TDP-43 interacting proteins reveals strong association with RNA splicing and translation machinery. J Proteome Res 2010;9:1104-20.

(60.) Strong MJ, Volkening K. TDP-43 and FUS/TLS: sending a complex message about messenger RNA in amyotrophic lateral sclerosis? FEBS J 2011;278:3569-77.

(61.) Thomas MG, Loschi M, Desbats MA, Boccaccio GL. RNA granules: the good, the bad and the ugly. Cell Signal 2011;23:324-34.

(62.) Dewey CM, Cenik B, Sephton CF, Dries DR, Mayer P, 3rd, Good SK, et al. TDP-43 is directed to stress granules by sorbitol, a novel physiological osmotic and oxidative stressor. Mol Cell Biol 2011;31:1098-108.

(63.) Kiebler MA, Bassell GJ. Neuronal RNA granules: movers and makers. Neuron 2006;51:685-90.

(64.) Buchan JR, Parker R. Eukaryotic stress granules: the ins and outs of trans lation. Mol Cell 2009;36:932-41.

(65.) Swarup V, Phaneuf D, Bareil C, Robertson J, Rouleau GA, Kriz J, et al. Pathological hallmarks of amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal lobar degeneration in transgenic mice produced with TDP-43 genomic fragments. Brain 2011;134:2610-26.

(66.) Joyce PI, Fratta P, Fisher EM, Acevedo-Arozena A. SOD1 and TDP-43 animal models of amyotrophic lateral sclerosis: recent advances in understanding disease toward the development of clinical treatments. Mamm Genome 2011;22:420-48.

(67.) Xu YF, Zhang YJ, Lin WL, Cao X, Stetler C, Dickson DW, et al. Expression of mutant TDP-43 induces neuronal dysfunction in transgenic mice. Mol Neurodegener 2011; 6:73.

(68.) Liachko NF, Guthrie CR, Kraemer BC. Phosphorylation promotes neurotoxicity in a Caenorhabditis elegans model of TDP-43 proteinopathy. J Neurosci 2010;30:16208-19.

(69.) Ash PE, Zhang YJ, Roberts CM, Saldi T, Hutter H, Buratti E, et al. Neurotoxic effects of TDP-43 overexpression in C. elegans. Hum Mol Genet 2010;19:3206-18.

(70.) Laird AS, Van Hoecke A, De Muynck L, Timmers M, Van den Bosch L, Van Damme P, et al. Progranulin is neurotrophic in vivo and protects against a mutant TDP-43 induced axonopathy. PLoS One 2010;5:e13368.

(71.) Miguel L, Frebourg T, Campion D, Lecourtois M. Both cytoplasmic and nuclear accumulations of the protein are neurotoxic in Drosophila models of TDP-43 proteinopathies. Neurobiol Dis 2011;41:398-406.

(72.) Voigt A, Herholz D, Fiesel FC, Kaur K, Muller D, Karsten P, et al. TDP-43 mediated neuron loss in vivo requires RNA-binding activity. PLoS One 2010;5:e12247.

(73.) Li Y, Ray P, Rao EJ, Shi C, Guo W, Chen X, et al. A Drosophila model for TDP-43 proteinopathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:3169-74.

(74.) Elden AC, Kim HJ, Hart MP, Chen-Plotkin AS, Johnson BS, Fang X, et al. Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine expansions are associated with increased risk for ALS. Nature 2010;466:1069-75.

(75.) Lee T, Li YR, Ingre C, Weber M, Grehl T, Gredal O, et al. Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine expansions in European ALS patients. Hum Mol Genet 2011;20:1697-700.

(76.) Ross OA, Rutherford NJ, Baker M, Soto-Ortolaza A, Carrasquillo MM, DeJesus-Hernandez M, et al. Ataxin-2 repeat-length variation and neurode generation. Hum Mol Genet 2011;20:3207-12.

(77.) Corrado L, Mazzini L, Oggioni GD, Luciano B, Godi M, Brusco A, et al. ATXN-2 CAG repeat expansions are interrupted in ALS patients. Hum Genet 2011;130:575-80.

(78.) Van Damme P, Veldink JH, van Blitterswijk M, Corveleyn A, van Vught PWJ, Thijs V, et al. Expanded ATXN2 CAG repeat size in ALS identifies genetic overlap between ALS and SCA2. Neurology 2011;76:2066-72.

(79.) Gispert S, Kurz A, Waibel S, Bauer P, Liepelt I, Geissen C, et al. The modula tion of Amyotrophic Lateral Sclerosis risk by Ataxin-2 intermediate polyglutamine expansions is a specific effect. Neurobiol Dis 2012;45:356-61.

(80.) Daoud H, Belzil V, Martins S, Sabbagh M, Provencher P, Lacomblez L, et al. Association of long ATXN2 CAG repeat sizes with increased risk of amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 2011;68:739-42.

(81.) Chen Y, Huang R, Yang Y, Chen K, Song W, Pen P, et al. Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine: a possible risk factor for Chinese patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging 2011;32:1925 e1921-5.

(82.) Wang HY, Wang IF, Bose J, Shen CK. Structural diversity and functional implications of the eukaryotic TDP gene family. Genomics 2004;83:130-9.

(83.) Ayala YM, Zago P, D'Ambrogio A, Xu YF, Petrucelli L, Buratti E, et al. Structural determinants of the cellular localization and shuttling of TDP-43. J Cell Sci 2008;121:3778-85.

(84.) Winton MJ, Igaz LM, Wong MM, Kwong LK, Trojanowski JQ, Lee VM. Disturbance of nuclear and cytoplasmic TAR DNA-binding protein (TDP43) induces disease-like redistribution, sequestration, and aggregate formation. J Biol Chem 2008, 283:13302-9.

(85.) Zhang YJ, Xu YF, Cook C, Gendron TF, Roettges P, Link CD, et al. Aberrant cleavage of TDP-43 enhances aggregation and cellular toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:7607-12.

(86.) Nonaka T, Kametani F, Arai T, Akiyama H, Hasegawa M. Truncation and pathogenic mutations facilitate the formation of intracellular aggregates of TDP-43. Hum Mol Genet 2009;18:3353-64.

(87.) Barmada SJ, Skibinski G, Korb E, Rao EJ, Wu JY, Finkbeiner S. Cytoplasmic mislocalization of TDP-43 is toxic to neurons and enhanced by a mutation associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurosci 2010;30:639-49.

(88.) Ayala YM, De Conti L, Avendano-Vazquez SE, Dhir A, Romano M, D'Ambrogio A, et al. TDP-43 regulates its mRNA levels through a negative feedback loop. EMBO J 2011;30:277-88.

(89.) Buratti E, Baralle FE. TDP-43: new aspects of autoregulation mechanisms in RNA binding proteins and their connection with human disease. FEBS J 2011;278:3530-8.

(90.) Sephton CF, Cenik C, Kucukural A, Dammer EB, Cenik B, Han Y, et al. Identification of neuronal RNA targets of TDP-43-containing ribonucleoprotein complexes. J Biol Chem 2011;286:1204-15.

Suna Lahut *, Burcak Ozes *, Soykan Agar, A. Nazli Basak

Bogazici Universitesi, Molekuler Biyoloji ve Genetik Bolumu, Istanbul, Turkiye

* Ilk iki yazar yaziya esit katkida bulunmustur.

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Nazli Basak, Bogazici Universitesi, Molekuler Biyoloji ve Genetik Bolumu, Istanbul, Turkiye

Tel.: [phone] E-mail: [e-mail]

Gelis Tarihi/Received: 27.01.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 31.01.2012

Tablo 1. Norodejeneratif hastaliklarda TDP-43 patolojisinin hucre-ici
yerlesimi, fizyolojik dagilimi ve gorulme sikligi (13)

Norodejeneratif          Hucre-ici             Fizyolojik yerlesimi
hastalik

Amiyotrofik lateral      NCI ve GCI>> Nll,     Yaygin: spinal motor
skleroz                  DN, nukleustayok      noronlar, frontal ve
                                               temporalneokorteks,
                                               basal ganglia, limbik
                                               yapilar

Frontotemporal           NCI ve GCI>> Nll,     Yaygin: frontal ve
demans-TDP               DN, nukleusta yok     temporal neokorteks,
                           (b)                 basal ganglia, limbik
                                               yapilar

Alzheimer                NCI ve GCI>> Nll,     cogunlukla limbik:
                         DN, nukleusta yok     amigdala, entorhinal,
                                               hipokampus, dentat,
                                               aingulat,insula

Parkinson                NCI ve GCI,           cogunlukla limbik
                         DN, nukleusta yok

Lewy cisimcikl           NCI ve GCI>> Nll,     cogunlukla limbik
i demans                 DN, nukleusta yok

Kortikobazal             NCI ve GCI>> Nll,     Degisken: cogunlukla
dejenerasyon             DN, nukleusta yok     limbik, bazen yaygin

Progresif                NCI ve GCI>> Nll,     cogunlukla limbik
supranuklear palsi       DN, nukleusta yok

Demans-Parkinsonizm,-    NCI ve GCI>> Nll,     Yaygin: frontal ve
ALSGuam kompleksi        DN, nukleusta yok     temporal neokorteks,
                                               bazal ganglia, limbik
                                               yapilar, spinal motor
                                               noronlar

Huntington               NCI, DN               Asagi neokortikal
                                               katmanlar, bazalganglia

Norodejeneratif          Hucre-ici             Gorulme
hastalik                                       sikligi (96)

Amiyotrofik lateral      NCI ve GCI>> Nll,     ~100 (c)
skleroz                  DN, nukleustayok

Frontotemporal           NCI ve GCI>> Nll,     100e
demans- TDP              DN, nukleusta yok
                           (b)

Alzheimer                NCI ve GCI>> Nll,     33-57
                         DN, nukleusta yok

Parkinson                NCI ve GCI,           19
                         DN, nukleusta yok

Lewy cisimcikl           NCI ve GCI>> Nll,     45
i demans                 DN, nukleusta yok

Kortikobazal             NCI ve GCI>> Nll,     0-33
dejenerasyon             DN, nukleusta yok

Progresif                NCI ve GCI>> Nll,     0-26
supranuklear palsi       DN, nukleusta yok

Demans-Parkinsonizm,-    NCI ve GCI>> Nll,     100
ALSGuam kompleksi        DN, nukleusta yok

Huntington               NCI, DN               100

(a) SODl mutatyonu takmayan adasal va (um <<por>>dak ALS hastalarinda
ger lAir.

(b) farkl FTO-TOP formlarinda farkli (distinct) aK-t<<>l<<r goruleMr.

(c) UtxkiCn nkluzyonlari i! er an tum FTD tcileri dahi adikjtgmde,
TOP-43 patoVojm %80-04 cerukr.

NCI. rMronal ntoplarmk infcbzyonlar; GCI, 9la! srtopl airrrk
nkluzyonlar; Nil, nsronal ir*ern.klecr mkJuzyonlar; ON, distrofik
ojitler.