Stottern im Gehirn: neue Erkenntnisse aus humangenetik und neurowissenschaften.

SUMMARY. Stuttering in the Brain: New Findings in Human Genetics and Neurosciences

Neuroimaging studies with persons who stutter (PWS) recently showed structurral anomalies in left-hemispheric speech, language, and auditory regions and right-hemispheric overactivations, which could compensate for the deficient structural connectivity in the left hemisphere. In an own experiment with functional magnetic imaging (fMRI) 16 male PWS but none of 16 nonstuttering control subjects showed overactivations in the right frontal operculum in a speech motor task. Cerebral overactivations were even more widespread after a successful fluency shaping therapy (9 PWS), but were distributed more left-hemispheric and located there adjacent to a region where recently in PWS white matter anomalies have been detected. Thus, an effective therapy seems to reorganize the neuronal communication between left-hemispheric speech motor planning and execution and auditory regions and to remodel neuronal networks adjacent to the source of dysfunction.

Key Words: neuroimaging--fMRI--stuttering--frontal operculum--fluency shaping

ZUSAMMENFASSUNG: Neuroimaging-Studien an Stotterern haben kurzlich strukturelle Anomalien in linkshemispharischen Sprechmotorik- und auditorischen Regionen nachgewiesen sowie rechtshemispharische Mehraktivierungen, die linksseitige Fehlverbindungen kompensieren konnten. In einer eigenen Untersuchung mit funktioneller Magnetresonanztomographie zeigten 16 mannliche Stotterer, jedoch keine von 16 nichtstotternden Kontrollpersonen, in einer Sprechmotorik-Aufgabe Mehraktivierungen im rechten frontalen Operculum. Cerebrale Mehraktivierungen waren noch ausgedehnter nach einer erfolgreichen Fluency shaping-Therapie (9 Stotterer), fanden sich nun jedoch mehr linksseitig, wo sie an eine kurzlich bei Stotterern entdeckte Region abnormer weisser Fasern grenzten. Eine effektive Therapie scheint damit die neuronale Kommunikation zwischen linksseitigen Sprechmotorik- und auditorischen Regionen zu reorganisieren und Neuronennetze nahe der Quelle der Dysfunktion zu remodellieren.

Schlusselworter: Stottern--Neuroimaging--fMRT--frontales Operculum--Fluency shaping

**********

Einleitung

Die Ursachen des Stotterns galten bislang als unbekannt, Neuroimaging-, humangenetische und morphometrische Befunde der letzten Dekade haben jedoch dazu beigetragen, das Wissen uber das Ursachengefuge des Stotterns und mogliche neuronale Korrelate zu revolutionieren. Dieses Wissen gibt bereits neue Impulse fur verbesserte Stottertherapien.

Humangenetische Befunde

Stottern ist seit langem als eine Storung mit starker genetischer Komponente bekannt. Die Unterschiedlichkeit zwischen Personen einer Population bezuglich des Stotterns ist zu etwa 70% durch genetische Unterschiedlichkeit verursacht (Andrews et al., 1991; Felsenfeld et al., 2000). Die restlichen 30 % sind auf nicht von Geschwistern geteilte Umgebungseffekte zuruckzufuhren. Die Konkordanz, d.h. das gleichzeitige Auftreten eines Merkmals, hier von Stottern, bei eineiigen Zwillingen wurde--abhangig von der Screening-Methode--mit 20-83 % berichtet, bei zweieiigen mit 4-19% und bei gleichgeschlechtlichen Geschwistern mit 18% (Andrews et al., 1991; Felsenfeld et al., 2000; Howie, 1981). Fur die Remission vom Stottern wurde eine Konkordanz von 54% fur eineiige Zwillinge angegeben und fur zweieiige von 24% (Felsenfeld & Finn, 2003). Auch ist bekannt, dass die Inzidenz, das Auftreten, von Stottern bei Verwandten ersten Grades von Stotterern etwa bei 15% liegt, verglichen mit 5% in der Normalpopulation (Kidd, 1984; Ambrose et al., 1993). Kurzlich wurde in 46 stark blutsverwandten pakistanischen Familien ein Dispositionsort fur Stottern auf Chromosom 12 lokalisiert (Riaz et al., 2005). Stottern ist ein polygenes Geschehen. Suresh et al. (2006), die 100 Familien europaischer Abstammung in Israel, den USA und Schweden untersuchten, fanden mit Stottern gekoppelte Regionen bei ehemaligen und persistierenden Stotterern auf Chromosom 9 und bei persistierenden Stotterern auf Chromosom 15. Auch eine Geschlechtsspezifitat liess sich nachweisen, die beispielsweise das unterschiedliche Remissionsverhalten bei mannlichen und weiblichen Stotterern erklaren kann: Lediglich bei Mannern wurden Kopplungen des Stotterns an Chromosom 9 gesehen, lediglich bei Frauen solche an das Chromosoms 21. Zudem wurden an Stottern gekoppelte Loci auf Chromosom 12 in Verbindung mit solchen auf Chromosom 7 und auf Chromosom 2, verbunden mit Loci entweder auf Chromosom9 oder 7, gefunden (Suresh et al., 2006).

Neuroimaging-Befunde

Seit Mitte der neunziger Jahre wurden funktionelle Bildgebungs-Studien an Stotterern durchgefuhrt, zunachst vorwiegend mit Positronenemissionstomographie (PET), spater auch mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT). Sie wiesen ausgedehnte neurofunktionale Korrelate des Stotterns in frontalen und prafrontalen Regionen der Sprechmotorik-Planung- und -Ausfuhrung, in Sprach-, auditorischen, limbischen und subkorticalen Regionen nach (Braun et al., 1997; De Nil et al., 2000; Fox et al., 1996; Inghem et al., 2000; Preibisch, Neumann et al., 2003; Neumann et al., 2003, 2005; Selmelin et al., 2000). Gestotterte Sprache ist hauptsachlich mit ausgedehnten Mehraktivierungen in rechtskortikalen und linkszerebellaren Motorregionen assoziiert und oft mit Deaktivierungen in linkshemispharischen Sprach- und Horregionen (Braun et al., 1997; De Nil & Bosshardt, 2001; Fox et al., 1996, 2000; Kroll et al., 1997; Pool et al., 1991; Wu et al., 1995). Wiederholt wurden zudem Mehraktivierungen in der SMA (supplementary motor area), der anterioren Insula, dem anterioren Cingulum und Deaktivierungen in temporalen Regionen berichtet (Braun et al., 1997; De Nil et al., 2001; Fox et al., 1996; Ingham et al., 2000; Neumann et al., 2003). Sprechflussigkeitsinduzierende Massnahmen verminderten die zerebralen Aktivierungsunterschiede zwischen Stotterern und nichtstotternden Personen, aber rechtshemispharische Mehraktivierungen in motorischen Sprachregionen (M1 und SMA) blieben bestehen (Braun et al., 1997; Fox et al., 1996). Mehraktivierungen bei Stotterern wurden auch wahrend stummer innerer Sprache beobachtet (De Nil & Bosshardt, 2001).

In einer "activation likelihood estimation (ALE)"-Metaanalyse von Neuroimaging-Studien zum chronischen Stottern zeigten sich bei Stotternden wahrend des Sprechens verglichen mit Nicht-Stotternden: 1) eine Mehraktivierung von Motorregionen einschliesslich des primaren Motorkortex, der SMA, von der Motorregion des Cingulums und der zerebellaren Vermis, 2) eine anomale Rechtslateralitat von Aktivierungen, z.B. im frontalen Operculum, im Rolandischen Operculum und in der anterioren Insula und 3) fehlende auditorische Aktivierungen (Brown et al., 2005). In die Studie sind die Ergebnisse von vier Arbeitsgruppen einflossen: Bethesda-Gruppe (PET: Braun et al., 1997), Toronto-Gruppe (PET: De Nil et al., 2000, 2003); San Antonio-Gruppe (PET. Fox et al., 1996, 2000; Ingham et al., 2004) und Frankfurt-Gruppe (fMRT: Preibisch, Neumann et al., 2003; Neumann et al., 2003, 2005).

In einer Magnetencephalographie (MEG)-Studie wiesen Salmelin et al. (2000) bei Stotterern eine gestorte neuronale Kommunikation zwischen linkem sensorimotorischem Kortex, inferior-frontalen Sprachregionen (Broca-Region) und temporalen Regionen wahrend der Sprachproduktion nach. Die Reihenfolge der kortikalen Aktivierungen beim Sprechen und der Sprechplanung war im Vergleich zu Nicht-Stotternden gestort: Wahrend normalerweise der fur die artikulatorische Planung zustandige linke inferiore frontale Kortex vor dem linken Motorkortex aktiviert wird, der die Ansteuerung der Effektormuskeln vorbereitet, ist diese Reihenfolge bei Stotterern umgekehrt. Eine mogliche Erklarung fur diese abnormen Zeitmuster konnte eine funktionelle Fehlverbindung zwischen linken sensomotorischen und frontalen (Broca-Region) Kortexregionen sein.

Neuromorphologische Befunde

Die o.g. Hypothese wird durch Studien mittels "Diffusion Tensor Imaging" (DTI) gestutzt, das eine Untersuchung der weissen Hirnsubstanz ermoglicht (Le Bihen et al., 2001). Mit DTI wurde bei Stotterern eine verminderte fraktionale Anisotropie der Diffusion unterhalb der linken sensorimotorischen Reprasentation von Zunge und Larynx gefunden, die auf eine gestorte Koharenz der damit assoziierten Faserbahnen dort hinweist (mit anderen Worten: abnorme Diffusion der Wassermolekule im Bereich der weissen Fasern weisen auf deren Anomalie hin) (Sommer et al., 2002). Die Daten von Sommer et al. (2002), d. h. Abnormitaten im Bereich der weissen Fasern des Fasciculus arcuatus, wurden kurzlich an Kindern im Alter von 9-12 Jahren, die vollstandig vom Stottern remittiert waren, mittels DTI repliziert (Chang et al., 2006) und stellen somit einen robusten Befund bei Stotterern dar. Auch wenn aus anatomischen Abweichungen nicht sicher funktionelle Irregularitaten folgen, konnten bei Stotterern die beschriebenen strukturellen Abnormitaten doch mit hirnfunktionellen Abweichungen einhergehen, wie sie die MEG-Studie von Salmelin et al. (2000) belegt.

Diese These wird durch mehrere neuroanatomische Studien gestutzt. So wurden mit hochauflosendem MRT bei Stotterern Abnormitaten von Grosse und Asymmetrie im Planum temporale (hinterer oberer oberflachlicher Bereich des Gyrus temporalis superior, stark lateralisierte und daher asymmetrische Struktur des Gehirns, die in Sprache einbezogen ist) und abnorme Gyrierungs(Hirnwindungs)-Muster in frontalen und perisylvischen (um die Sylvische Fissur herum, die Furche zwischen Frontal- und Temporalhirn) Sprech- und Sprachregionen entdeckt (Foundes et al., 2001).

Jancke et al. (2004) fanden bei stotternden Erwachsenen in einer voxelmorphometrischen Untersuchung rechtshemispharisch vergrosserte Volumina der weissen Fasermassen im Gyrus temporalis superior (inclusive Planum temporale), im Gyrus frontalis inferior, im Gyrus praecentralis in der Nachbarschaft von Gebieten, die Gesicht und Mund reprasentieren, und im Gyrus frontalis anterior medialis. Zudem beschrieben die Autoren bei Stotterern eine im Vergleich zu Nicht-Stotternden reduzierte Asymmetrie zwischen links- und rechtshemisparischen auditorischen Arealen. Insgesamt weisen die genannten Befunde auf eine gestorte neuronale Kommunikation zwischen linksseitigen Sprechmotorikplanungs- und Ausfuhrungsregionen sowie auditorischen Regionen hin, die wahrscheinlich auf strukturellen Defiziten in diesen Regionen basieren.

Um hirnfunktionelle Korrelate des Stotterns zu untersuchen, fuhrte die Frankfurter Arbeitsgruppe mehrere fMRT Experimente durch, die im Folgenden zusammengefasst werden. Zudem wurden die Kurz- und Langzeiteffekte einer erfolgreichen Stottertherapie, in diesem Falle einer Fluency-shaping-Therapie untersucht, die auf dem Erlernen spezieller Sprechtechniken beruht, mit deren Hilfe flussiges Sprechen antrainiert und ein neuer Sprechautomatismus erworben werden kann. Im Precision-Fluency-Treatment-Programm nach Webster (1974) wird zunachst ein verlangsamtes, rhythmisches Sprechen mit weichen Stimmeinsatzen und einer speziellen Atemtechnik in einem mehrwochigen Intensivkurs erubt (Webster, 1974). Die Effektivitat einer solchen Fluency-shaping-Therapie wurde fur den deutschen Sprachraum an den Ergebnissen der Kasseler Stottertherapie belegt, insbesondere an deren Langzeitergebnissen (Euler & Wolff von Gudenberg, 2000; Euler et al., 2005). Die Prasenz eines ausseren Taktgebers (verlangsamter Sprechrhythmus) scheint dabei dafur verantwortlich zu sein, dass die einzelnen Schritte der Sprachproduktion wieder korrekt sequenziert werden. Ahnliche Mechanismen greifen beim Chorsprechen, beim Aufsagen von Gedichten und anderen taktgebenden Manovern, bei denen Stotterer flussig sprechen. In der anschliessenden Ubungsphase wird dieser aussere Taktgeber zunehmend durch neue interne Automatismen ersetzt.

Methode

In einer ersten Studie wurde ein experimentelles Design entwickelt, um gesprochene Sprache, insbesondere unter den erschwerten Bedingungen des Stotterns, mittels fMRT untersuchen zu konnen (Preibisch, Raab et al., 2003). Mit einem Event-related-Design konnte eine zeitlich prazise Trennung von Sprechen und Messung realisiert werden. Dadurch wurden Aufnahmen ohne storende Bewegungsartefakte durch die Sprechbewegungen moglich. Wegen der bekannten Geschlechtsdifferenzen bei Stotterern, die auch in PETExperimenten nachgewiesen wurden (Ingham et al., 2004), wurden alle im Folgenden aufgefuhrten Studien an Mannern durchgefuhrt und lassen auch nur Schlussfolgerungen fur mannliche Stotterer zu.

[ILLUSTRATIONS OMITTED]

In einer weiteren fMRT Studie wurden die Hirnaktivierungen 16 mannlicher, vorwiegend rechtshandiger Stotterer (mittleres Alter 30 Jahre, Spanne 18 bis 48) wahrend einer sprechmotorischen Aufgabe (lautes Lesen) und einer linguistischen Aufgabe (semantische Entscheidungen) untersucht und mit der von 16 nicht-stotternden mannlichen Kontrollpersonen (mittleres Alter 32 Jahre, Spanne 19 bis 51) verglichen (Preibisch, Neumann et al., 2003).

Eine anschliessende Studie untersuchte Auswirkungen einer stotterreduzierenden Therapie auf die bei unbehandelten Stotterern gefundenen Hirnaktivierungen. Dabei wurden neun mannliche Stotterer (mittleres Alter 32 Jahre, Spanne 24 bis 41) vor und innerhalb von 12 Wochen nach einer Fluency-shaping-Intensivtherapie (Kasseler Stottertherapie) untersucht und schliesslich funf von ihnen nach einem zweijahrigen Erhaltungsprogramm (Neumann et al., 2003). Die Stotterstarke zu jedem Untersuchungszeitpunkt wurde in Prozent gestotterter Silben erhoben, gemittelt uber vier Sprechsituationen (lautes Lesen, Interview eines unbekannten Passanten, Telefonat mit einer unbekannten Person und Gesprach mit dem Therapeuten). Zudem wurde die Sprechnaturlichkeit durch einen unabhangigen Untersucher auf einer Skala zwischen 1 und 9 bewertet (1 =sehr naturlich, 9=sehr unnaturlich, Martin et al., 1984). Auch hier wurden die fMRT-Aktivierungsmuster mit denen der 16 nicht-stotternden Kontrollpersonen verglichen. Um Personen, die schwer stottern, mit solchen mit leichtem Stottern in ausreichender Menge zu vergleichen, wurden die Daten der 16 Stotterer der Studie von Preibisch, Neumann et al. (2003) reanalysiert. Schweres Stottern (n=7) wurde mit >10% gestotterten Silben definiert, leichtes bzw. mittelschweres (n = 9) mit < 10% gestotterten Silben.

Die Daten der neun direkt nach der Therapie untersuchten Stotterer wurden schliesslich einer Reanalyse mit einem konservativeren statistischen Verfahren unterzogen (Random-effects-Analyse), um zufallsbedingte Aktivierungsabweichungen scharfer abzutrennen (Neumann et al., 2005). Eine weitere Reanalyse fokussierte auf die stotterassoziierte Aktivitat in den Basalganglien, subkortikalen Strukturen, die in das Stottern einbezogen sind (Giraud et al., 2003).

Die fMRT-Aufnahmen wurden mit einem 1.5T-Siemens-Vision-Scanner (Siemens, Erlangen, Germany) unter der Verwendung von Gradientenecho-EPI-Sequenzen durchgefuhrt. Die Aufgaben wurden uber einen Schirm prasentiert, der innerhalb der Kopfspule angebracht war. Der genaue Versuchsaufbau nebst Datenanalyse und statistischer Auswertung ist andernorts beschrieben (Preibisch, Neumann et al., 2003; Neumann et al., 2003, 2005).

Ergebnisse

Im Vergleich der untherapierten 16 Stotterer (keine Fluency-shaping Therapie zuvor) mit nicht-stotternden Personen gelang der Nachweis einer stotterspezifisch aktiven Region im rechten frontalen Operculum (RFO, BA47), das in etwa das rechtshemispharische Homolog der Broca-Region darstellt, die bei allen Stotterern und keinem Nicht-Stotterer wahrend der sprechmotorischen Aufgabe aktivierte. Die Starke des individuellen Stotterns korrelierte negativ mit der Aktivierungsintensitat in dieser Region, sogar wenn die Probanden nur stumm auf bedeutungslose Zeichen schauten (Kontrollbedingung). Auch in der linguistischen Aufgabe war diese Region aktiv, was auf einen Kompensationsmechanismus hinweist, der sich nicht nur auf gesprochene Sprache richtet (Abb. 1) (Preibisch, Neumann et al., 2003).

Im Vergleich der neun Personen vor einer Fluency-shaping-Therapie mit nicht-stotternden Kontrollpersonen zeigten sich pratherapeutisch zerebrale Mehraktivierungen fast ausschliesslich rechtshemispharisch (Neumann et al., 2003). Diese umfassten temporale, parietale und frontale Regionen, inclusive die RFO, das anteriore Cingulum (ACC), die Insel und das Putamen, eine zu den Basalganglien gehorende Struktur. Die Fluency-shaping-Therapie reduzierte die mittlere Stotterrate von 9,9 % vor der Therapie (Spanne 4,1-20,2%) auf 0,9% nach der Therapie (Spanne 0,7-3,1 %) und die Stotterstarke jeder einzelnen Person auf 20% oder weniger des pratherapeutischen Niveaus (Median 6,5%). Die Sprechnaturlichkeit bewegte sich von 5,4 (Spanne 2-9) auf 2,4 (Spanne 1-4,5). Die mittlere Sprechrate stieg von 167 Silben pro Minute (Spanne 13-242) auf 181 Silben pro Minute (Spanne 140-226). Nach der Stottertherapie waren im fMRT noch ausgedehntere Aktivierungen als zuvor zu beobachten, die nun aber mehr linkshemispharisch gelegen waren (Abb. 2). Nach der Therapie aktivierten die Stotterer mehr als vor ihr in linksseitigen prazentralen und mittleren frontalen Regionen, dem ACC, dem Putamen und bilateral im temporalen Kortex.

[ILLUSTRATIONS OMITTED]

Zwei Jahre nach der Intensivtherapie wurden bei den untersuchten funf Probanden noch immer ausgedehntere Aktivierungen als vor der Therapie gefunden. Diese waren nun allerdings teilweise wieder in die rechte Hemisphare zuruckgekehrt, verbunden mit einem leichten Ruckfall in der Sprechflussigkeit (mittlere Stotterrate nun 1,7%). Weiterhin fanden sich aufgabenspezifische, aber uber den Untersuchungszeitraum von zwei Jahren vollig unveranderte Minderaktivierungen in linksfrontalen Regionen (lautes Lesen: prazentral; linguistische Aufgabe: inferior frontal) (Abb. 3). Personen mit schwerem Stottern aktivierten in beiden Aufgaben grundsatzlich weniger Regionen als solche, die leicht stotterten.

Bei der Random-effects-Reanalyse (Neumann et al., 2005) zeigten sich die posttherapeutischen linkshemispharischen Mehraktivierungen (Insel, Rolandisches Operculum) in direkter Nahe zu solchen Regionen, in denen von anderen Autoren strukturelle Defizitennachgewiesen worden waren (Sommer et al., 2002) (Abb. 4).

Die Stotterstarke korrelierte weiterhin vor der Therapie positiv mit bilateralen Hirnaktivierungen des Caudatus (Striatum) und negativ mit Aktivierungen der linken Substantia nigra der Basalganglien (Giraud et al., 2003), ein Muster, das posttherapeutisch nicht mehr zu sehen war.

Diskussion

Wir fanden in einer sprechmotorischen Aufgabe (lautes Lesen) ausgedehnte Mehraktivierungen im Vergleich zu nicht-stotternden Personen, hauptsachlich in prazentralen sensorimotorischen und frontalen Motorregionen, die vor einer Therapie nahezu auf die rechte Hemisphare beschrankt waren (Preibisch, Neumann et al., 2003). Stotterspezifische Mehraktivierungen, die wir in einer aktuellen Studie (Neumann et al., 2006) replizieren konnten, fanden sich im RFO (BA47) und korrelierten negativ mit der Stotterstarke. Diese negative Korrelation zwischen Stotterstarke und RFO-Aktivierung sowie die Tatsache, dass alle Stotterer und kein Nicht-Stotterer dort beim Lesen aktivierte und dass die RFO die einzige Region war, in der Stotterer sowohl in der sprechmotorischen als auch in der linguistischen Aufgabe aktivierten, legte nahe, dass damit eine Region gefunden war, die spontan fur das Stottern kompensierte und umso starker involviert war, je erfolgreicher der Stotternde in dieser Weise kompensierte.

Die beschriebenen Mehraktivierungen waren nach einer erfolgreichen Fluency-shaping-Therapie noch ausgedehnter, aber nun mehr linkshemispharisch lokalisiert, jedoch war die pratherapeutische Mehraktivierung im RFO nicht mehr vorhanden. Die posttherapeutisch mehr aktivierten frontalen Kortexregionen sind in die Planung der Sprechmotorik und die Steuerung ihrer Ausfuhrung einbezogen, die temporalen Regionen in auditorische Prozesse wie z.B. die auditive Perzeption der gesprochenen eigenen Sprache. Die posttherapeutische ACC-Aktivierung ist eher als unspezifischer Therapieeffekt anzusehen, da das ACC in eine Reihe von Aufgaben einbezogen ist und seine Aktivierung mit dem Schwierigkeitsgrad von Aufgaben variiert, z.B. bei Aufgaben zur Motorik-Kontrolle oder zu artikulatorischen, aufmerksamkeitsbezogenen, emotionalen, autonomen und affektiven Prozessen (Paus, 2001).

Sowohl die Basalganglien als auch das Kleinhirn spielen beim Stottern eine Rolle, insbesondere in der Sicherung eines prazisen zeitlichen Ablaufs (sprech)motorischer Vorgange (De Nil et al., 2001; Wildgruberet al., 2001). Putamen-Mehraktivierungen bei langsamer Sprechrate direkt nach der Therapie, ebenso zerebellare posttherapeutische Mehraktivierung, wie sie nach einer weniger strengen Maskierung in der Datenanalyse zutage traten, scheinen das Wechselspiel zwischen beiden Regionen beim Sprech-Timing und bei Motorik-Kontrollprozessen zu reflektieren. Dabei konnte die Frequenz des Taktgebens (z. B. der Sprechrhythmus in der Fluency-shaping-Therapie) die Region der Motorik-Kontrolle festlegen (Wildgruber et al., 2001). In temporalen Regionen beider Hemispharen hatten verschiedene Autoren Deaktivierungen gesehen, was mit Befunden zu einem gestorten auditorischen Feedback der eigenen Sprache vereinbar ist (Ingham, 2001). Die bilateralen temporalen Aktivierungen, die von uns nach, aber nicht vor der Therapie gesehen wurden, passen zu Berichten, dass flussigkeitsinduzierende Manover temporale Aktivierungen befordern (Fox et al., 1996) und bestatigen die These, dass temporale Regionen Teil eines kortikalen und subkortikalen flussigkeitsgenerierenden Systems sind (Pool et a l., 1991).

Sowohl der Umstand, dass auch in der semantischen Aufgabe Mehraktivierungen gegenuber dem pratherapeutischen Zustand entdeckt worden waren, als auch die Mehraktivierung im RFO bei dieser Aufgabe weisen darauf hin, dass eine erfolgreiche Kompensation fur das Stottern auch Verarbeitungsschritte im kognitiv-linguistischen System einbezieht. Da aber bei der sprechmotorischen Aufgabe regelmassig starkere Aktivierungen bei Stotterern auftraten als bei der linguistischen und auch posttherapeutisch starkere Aktivierungsanderungen in der sprechmotorischen Aufgabe zu beobachten waren, dominiert sicherlich die Ansteuerung sprechmotorischer Netzwerke (Neumann et al., 2003). Eine verstarkte Kompensation durch eine erfolgreiche Therapie involviert beide Systeme in einem grosserem Umfang als im untherapierten Zustand.

Konsistente Minderaktivierungen bei Stotterern verglichen mit nicht-stotternden Personen wurden u.a. beim lauten Lesen in linksseitigen prazentralen Regionen gesehen und wahrend der semantischen Entscheidungsfindung in linksseitigen inferior-frontalen Regionen (Neumann et al., 2003). Diese Daten passen einerseits zu den bereits von anderen Autoren beschriebenen links-hemispharischen Deaktivierungen (De Nil & Bosshardt, 2001; Fox et al., 1996, 2000; Ingham et al., 2000), andererseits zu den Befunden gestorter Faserverbindungen in Sprech-, Sprach- und auditorischen Regionen (Sommer et al., 2002, Chang et al., 2006). Die Deaktivierungen waren zwar aufgabenspezifisch, aber vollig unbeeinflusst durch die Therapie, sogar nach der zweijahrigen Follow-up-Periode. Sie blieben auch unverandert, wenn die Stotterer in ihrem neuen Sprechmuster direkt nach der Therapie langsamer sprachen. Damit scheinen sie permanente (strukturelle?) Anomalien zu reflektieren.

Aus den beschriebenen Befunden entwickelten wir die Lasions-Kompensations Theorie. Wir nehmen an, dass die Mehraktivierungen bei Stotterern generell Kompensationsmechanismen fur ein permanentes strukturelles Defizit (Lasion) widerspiegeln. Die strukturellen Defizite konnten mit den beschriebenen Anomalien der weissen Fasern im linken senorimotorischen Kortex zusammenhangen, aber auch mit Anomalien im linken Planum temporale und frontalen Kortex (Foundes et al., 2001, Jancke et al., 2004). Funktionell konnten sie zumindest partiell durch die beobachteten Deaktivierungen reprasentiert sein. Ein Hinweis darauf ist deren zeitliche Stabilitat und ihre fehlende Beeinflussbarkeit durch die Therapie. Die Stabilitat der Deaktivierungen kontrastiert mit den zeitlich variablen Mehraktivierungen: Die Dysfunktionen scheinen stabil zu bleiben, wohingegen ihre Kompensation wechselt und moglicherweise von Sprechmuster und-tempo, Schwere und Idiosynchrasie des Stotterns abhangt (Neumann et al., 2003). Das spricht gegen die Vermutung anderer Autoren, Stotterer seien nicht inharent defizient in Regionen, die die Sprechmotorik kontrollieren (De Nil & Kroll, 2001).

Die Mehraktivierungen nach einer erfolgreichen Therapie zeigen, verglichen mit der unbeeinflussten pratherapeutischen Sprache, wahrscheinlich einen hoheren Grad an Kontrolle und Kompensation bei noch unvollstandiger Automatisierung an. Neuronale Aktivitat reduziert sich mit der Vertrautheit der Aufgabe, auch beim Stottern ("Experten" aktivieren sparsam) (Ingham, 2001). Dazu passt ein zwei Jahre nach der Therapie beobachteter leichter Aktivierungsruckgang (Neumann et al., 2003). Jedoch besteht auch nach zwei Jahren Ubungs- und Erhaltungs-programm ein hoheres Aktivierungsniveau als pratherapeutisch, was auf die hoheren Anforderungen an Aufmerksamkeit und Motorikkontrolle fur die neuen Sprachmuster hinweist, die moglicherweise niemals vollstandig automatisiert werden konnen.

Aufgrund der linkshemispharischen Defizite und der mehr rechtshemispharischen Kompensation war zu erwarten, dass eine erfolgreichere Kompensation durch eine Therapie die linke Hemisphare wieder mehr einbeziehen wurde. Diese Art der neuronalen Reorganisation war tatsachlich auch zu beobachten und involvierte neben Sprech-, Sprach-und auditorischen Regionen auch solche, die in komplexe artikulatorische (ACC) und Timing-Aufgaben (Basalganglien) einbezogen sind. Damit scheinen die Mehraktivierungen bei Stotterern ein spezielles Kompensationsnetzwerk darzustellen, das eine Reihe von Regionen einbezieht, die schon bei unbehandelten Stotterern wirksam sind (Preibisch, Neumann et al., 2003), die aber in hoherem Masse und mit mehr Erfolg nach einer Fluency-shaping-Therapie rekrutiert werden. Unterstutzt wird diese Sicht durch die Tatsache, dass 1) Personen, die nur leicht stottern schon pratherapeutisch ausgedehntere Mehraktivierungen zeigten als solche, die schwer stottern, bei denen also ein funktionstuchtiges Kompensationsnetzwerk vermutlich nicht rekrutiert werden kann, und dass 2) Personen mit leichtem Stottern dieselben Regionen aktivierten, die bei allen Stotterern posttherapeutisch aktiviert wurden (Neumann et al., 2003).

Interessanterweise wurde eine gesteigerte posttherapeutische Aktivierung direkt angrenzend (innerhalb eines Zentimeters) an die Regionen der von Sommer et al., (2002) entdeckten Anomalien der weissen Fasern gefunden (Neumann et al., 2005). Damit scheint eine verstarkte Kompensation durch Netzwerke in der Nahe der primaren Lasion stattzufinden, nicht aber deren Reparatur.

Kortikale Reorganisation nach Hirnlasionen bezieht haufig zunachst entfernte Regionen ein, dann aber zunehmend Nachbarregionen nahe der primaren Lasion (Nudo, 2003). Stottern an sich scheint ebenfalls einer neuronalen Reorganisation zu unterliegen mit einer spontanen Kompensation struktureller Defizite (z. B. linksseitige Anomalie weisser Fasern) durch entferntere kontralaterale Netzwerke. Dabei finden sich generelle Prinzipien neuronaler Reorganisation wieder. Von den grundlegenden Mechanismen einer spontanen Wiederherstellung nach Hirnschadigung werden beim Stottern offensichtlich folgende benutzt: 1) Adaption homologer Regionen, 2) map-Ausdehnung (Grafmen, 2000). Die sprechbezogenen Mehraktivierungen bei Stotterern reflektieren eine kompensatorische map-Ausdehnung, und

die Rekrutierung des RFO als wichtige Kompensationsregion eine Adaption an homologe Regionen (RFO=annahernd rechtsseitiges Homolog der Broca-Region). Diese spontanen Kompensationsmechanismen scheinen jedoch nicht besonders effektiv zu sein und die gestorten Funktionen nur unperfekt zu ubernehmen, da die Personen nach wie vor stottern. Die Therapie verlagert augenscheinlich die Kompensation fur die linkshemispharischen Defizite von rechten homologen Regionen in linkshemispharische Regionen, die physiologisch von nicht-stotternden Personen benutzt werden. Damit scheint eine effektivere Kompensation, die eine hohere Akkuratesse von Timing-Prozessen in der Sprachproduktion erlaubt, die Restauration linksseitiger Netzwerke zu erfordern. Bei der Erholung von Schlaganfallen zeigen Aktivierungen, die den "normalen" Hirnaktvitaten nicht geschadigter Personen nahe kommen, eine gute funktionelle Wiederherstellung an, wohingegen Aktivierungen ausserhalb dieser Regionen mit einer eher schlechte Restaurierung einhergehen. Auch beim Stottern scheint die Funktionsubernahme durch kortikale Regionen, die normalerweise nicht in die Sprachproduktion einbezogen sind, nur begrenzt erfolgreich zu sein.

Unsere Daten legen eine posttherapeutische Wiederherstellung von Timing und Sequenzierung einzelner Sprachproduktionsschritten nahe (Fox et al., 1996; Neumann & Euler. 2004; Salmelin et al., 2000). Da die linksfrontalen strukturellen und funktionellen Defizite wahrscheinlich fur eine verkehrte Verarbeitungsreihenfolge zwischen artikulatorischer Planung und Ansteuerung der Sprechmotorik-Ausfuhrung verantwortlich sind, konnen flussigkeitsherstellende Techniken als externer Schrittmacher wirken und somit die gestorte Signalubertragung zwischen auditorischen, Sprechmotorikplanungs-und-ausfuhrungsregionen synchronisieren. Damit beseitigt die Therapie die Defizite nicht, sondern kompensiert sie oder setzt sie teilweise ausser Funktion durch einen kunstlichen Taktgeber, der mehr und mehr in einen internen Automatismus umgewandelt wird. Und in der Tat traten posttherapeutische Mehraktivierungen auffallig in Gebieten auf, die in Timing-Prozesse einbezogen sind wie frontale Sprechmotorikplanungs- und -aus-fuhrungsregionen, temporale Regionen und Basalganglien.

Die Restauration von Netzwerken, die fur ein prazise zeitliche Koordinierung der einzelnen Sprachproduktions-Schritte zustandig sind, impliziert auch eine refunktionalisierte kortiko-striato-thalamico-kortikale Schleife. Eine stotterassoziierte Dysfunktion der Basalganglien, die in die Kontrolle sprechmotorischer Funktionen einbezogen sind, liegt einerseits wegen der neuronalen Verbindungen zwischen Motorkortex und Basalganglien nahe, andererseits ist der Einfluss antidopaminerger Substanzen (z. B. Olanzapine) auf die Sprechflussigkeit bekannt (Maguire et al., 2000). Auch unsere Studien wiesen auf eine solche Dysfunktion hin: Die Stotterstarke korrelierte positiv mit bilateralen Hirnaktivierungen des Caudatus (Striatum) und negativ mit Aktivierungen der linken Substantia nigra der Basalganglien, ein Muster, das posttherapeutisch nicht mehr zu beobachten war (Giraud et al., 2003). Beide Strukturen operieren antagonistisch. In den schwerer betroffenen Stotterern ging eine erhohte Caudatus-Aktivierung mit einer verminderten Aktivierung der Substantia nigra einher, ein Muster, das sonst L-Dopa-induzierte Dyskinesien kennzeichnet. Ein erhohtes inhibitorisches Feedback vom Striatum zur Substantia nigra fuhrt wahrscheinlich zu einer thalamischen Disinhibition und einer nachfolgenden Hyperaktivierung im sprechmotorischen Kortex, was wiederum zu einer Caudatus-Aktivierung durch einen zeitlich unprazisen Input konkurrierender Motorik-Programme fuhrt. Bei Stotterern konnte so ein unbalancierter Zustand vorubergehend bestehen und zu einer sofortigen Regulierung des Motor-Outputs durch den inferioren prafrontalen Kortex fuhren (Giraud et al., 2003). Eine erfolgreiche Fluency-shaping-Therapie prazisiert den zeitlichen Input in den Nucleus caudatus wieder und refunktionalisiert damit die kortiko-striato-thalamico-kortikale Schleife.

Da spontan remittierte ehemalige Stotterer vermutlich uber noch effektivere neuronale Kompensationsmechanismen als die beschriebenen verfugen, untersucht eine derzeitige Studie die zerebralen Aktivierungen remittierter Ex-Stotterer mit fMRT Erste Ergebnisse zeigen ebenfalls linkshemispharische frontale Mehraktivierungen bei diesen Personen auf und konnten damit Hinweise fur wirksame Therapieansatze geben.

Zusammenfassung

In der funktionellen Bildgebung zeigen Stotterer ausgedehnte Mehraktivierungen in rechtshemispharischen, vorwiegend frontalen Gebieten und Minderaktivierungen in linksfrontalen Sprachregionen, in denen strukturelle Abnormitaten gefunden worden waren. Stotterspezifische Mehraktivierungen finden sich insbesondere im RFO. Die beschriebenen Befunde sowie eine negative Korrelation zwischen Stotterstarke und Hirnaktivierung bei unbehandelten Stotterern legte die These nahe, dass bei Stotterern eine spontane rechtshemispharische Kompensation wirksam ist, die aber nur unzureichend funktioniert, da die Personen nach wie vor stottern. Eine effektivere Kompensation nach einer erfolgreichen Stottertherapie scheint jedoch--ahnlich wie bei einer zerebralen Refunktionalisierung nach Schlaganfallen--neuronale Netzwerke einzubeziehen, die sich dichter in der Nahe der primaren Lasionen befinden (Lasions-Kompensations Theorie). Unsere Befunde erklaren die neurofunktionale Basis einer Fluency-shaping-Therapie.

Danksagung

Ich danke den Mitgliedern der Frankfurt-Kasseler Stotterforschungs-Arbeitsgruppe Christine Preibisch (Institut fur Neuroradiologie, Univ. Frankfurt), Christian Kell (Klinik fur Neurologie, Univ. Frankfurt), Harald A. Euler (Institut fur Psychologie, Univ. Kassel) und Alexander Wolff von Gudenberg (Institut der Kasseler Stottertherapie) fur ihre Beitrage zur Entstehung dieses Artikels durch jahrelange ausdauernde Arbeit am Projekt.

Literatur

Ambrose, N., Yairi, E. & Cox, N.J. (1993). Genetic aspects of early childhood stuttering. Journal of Speech and Hearing Research 40, 567-580

Andrews, G., Morris-Yates, A., Howie, P. & Martin, N. (1991). Genetic factors in stuttering confirmed. Archives of General Psychiatry 48, 1034-1035

Braun, A.R., Varga, M., Stager, S., Schulz, G., Selbie, S., Maisog, J.M., Carson, R.E. & Ludlow, C.L. (1997). Altered patterns of cerebral activity during speech and language production in developmental stuttering: An [H.sub.2][sup.15]O positron emission tomography study. Brain 120, 761-784

Brown, S., Ingham, R.J., Ingham, J.C., Laird, A.R. & Fox, P.T. (2005). Stuttered and fluent speech production: an ALE meta-analysis of functional neuroimaging studies. Human Brain Mapping 25, 105-117

Chang, S.E., Erickson, K., Ambrose, N., Hasegawa-Johnson, M. & Ludlow, C. (2006). Deficient white matter development in left hemisphere speech-language regions in children who stutter. Program No. 488.14. 2006 Abstract Viewer/Itinerary Planner. Atlanta, GA: Society for Neuroscience, online

De Nil, L. F. & Kroll, R. M. (2001). Searching for the neural basis of stuttering treatment outcome: recent neuroimaging studies. Clinical Linguistics and Phonetics 15, 163-168

De Nil, L. F., Kroll, R. M. & Houle, S. (2001). Functional neuroimaging of cerebellar activation during single word reading and verb generation in stuttering and nonstuttering adults. Neuroscience Letters 302, 77-80

De Nil, L. F., Kroll, R. M., Kapur, S. & Houle, S. (2000). A positron emission tomography study of silent and oral single word reading in stuttering and nonstuttering adults. Journal of Speech, Language, and Hearing Research 43, 1038-1053

De Nil, L. F., Kroll, R. M., Lafaille, S. J., & Houle, S. (2003). A positron emission tomography study of short- and long-term treatment effects on functional brain activation in adults who stutter. Journal of Fluency Disorders 28, 357-380

De Nil, L. F. & Bosshardt, H. G. (2001). Studying stuttering from a neurological and cognitive information processing perspective. In: Bosshardt, H.G., Yaruss, J.S. & Peters, H.F.M. (Eds.). Fluency disorders: theory, re search, treatment and self-help (53-58). Nijmegen, The Netherlands: Nijmegen University Press

Euler, H. A. & Wolff von Gudenberg, A. (2000). Die Kasseler Stottertherapie (KST). Ergebnisse einer computergestutzten Biofeedbacktherapie fur Erwachsene. Sprache-Stimme-Gehor 24, 71-79

Euler, H. A., Wolff von Gudenberg, A., Weidig, T. & Neumann, K. (2005). Computer-assisted fluency shaping: How long can therapy effects last? Paper presented at the 7th Oxford Dysfluency Conference, Oxford, UK, June 29-July 2, 2005

Felsenfeld, S. & Finn, P. (2003). Examining recovery from stuttering using a population based twin sample. Paper presented at the 4th World Congress on Fluency Disorders, Montreal, Canada, August 11-15, 2003

Felsenfeld, S., Kirk, K. M., Zhu, G., Statham, D.J., Neale, M. C. & Martin, N. G. (2000). A study of the genetic and environmental etiology of stuttering in a selected twin sample. Behavioral Genetics 30, 359-366

Foundas, A. L., Bollich, A. M., Corey, D. M., Hurley, M. & Heilman, K. M. (2001). Anomalous anatomy of speech-language areas in adults with persistent developmental stuttering. Neurology 57, 207-215

Fox, P. T., Ingham, R. J., Ingham, J. C., Hirsch, T. B., Downs, J. H., Martin, C., Jerabek, P., Glass, T. & Lancaster, J. L. (1996). A PET study of the neural systems of stuttering. Nature 382, 158-161

Fox, P.T., Ingham, R.J., Ingham, J.C., Zamarripa, F., Xiong, J. H., & Lancaster, J. L. (2000). Brain correlates of stuttering and syllable production. A PET performance-correlation analysis. Brain 123, 1985-2004

Giraud, A. L., Neumann, K., Bachoud-Levi, A. C., Wolff von Gudenberg, A., Euler, H.A., Lanfermann, H. & Preibisch, C. (2003). Severity of stuttering correlates with basal ganglia activity. Paper presented at the 9th Annual Meeting of the Organization for Human Brain Mapping, New York, NY, June 18-22, 2003

Grafman, J. (2000). Conceptualizing functional neuro-plasticity. Journal of Communication disorders 33, 345-356

Howie, P. M. (1981). Concordance for stuttering in monozygotic and dizygotic twin pairs. Journal of Speech and Hearing Research 24, 317-321

Ingham, R.J. (2001). Brain imaging studies of developmental stuttering. Journal of Communication Disorders 34, 439-516

Ingham, R. J., Fox, P.T., Ingham, J. C., Xiong, J. H., Zamarripa, F., Hardies, L. J. & Lancaster, J. L. (2004). Brain correlates of stuttering and syllable production: Gender comparison and replication. Journal of Speech, Language, and Hearing Research 47, 321-341

Ingham, R. J., Fox, P.T., Ingham, J. C., & Zamarripa, F. (2000). Is overt stuttered speech a prerequisite for the neural activations associated with chronic developmental stuttering? Brain and Language 75, 163-194

Jancke, L., Hanggi, J. & Steinmetz, H. (2004). Morphological brain differences between adult stutterers and non-stutterers. BMC Neurology 4:23, doi:10.1186/ 1471-2377-4-23

Kidd, K. K. (1984). Stuttering as a genetic disorder. In: Curlee, R. & Perkins, W. (Eds.). Nature and treatment of stuttering (149-169). San Diego, CA: College Hill

Kroll, R. M., De Nil, L. F., Kapur, S. & Houle, S. (1997). A positron emission tomography investigation of post-treatment brain activation in stutterers. In: Peters, H. F. M., Hulstijn, W. & Van Lieshout, P. H. H. M. (Eds.). Speech production: Motor control, brain research and fluency disorders (307-320). Amsterdam, The Netherlands: Elsevier

Le Bihan, D., Mangin, J.F., Poupon, C., Clark, C.A., Pappata, S., Molko, N. & Chabriat, H. (2001). Diffusion tensor imaging: Concepts and applications. Journal of Magnetic Resonance Imaging 13, 534-546

Maguire, G.A., Riley, G. D., Franklin, D. L. & Gottschalk, L. A. (2000). Risperidone for the treatment of stuttering. Journal of Clinical Psychopharmacology 20, 479-482

Martin, R. R., Haroldson, S. K. & Triden, K. A. (1984). Stuttering and speech naturalness. Journal of Speech and Hearing Disorders 49, 53-58

Neumann, K. & Euler, H.A. (2004). Are alerts sufficient to smooth speech? Stammering Research 1, 18-20

Neumann, K., Euler, H.A., Wolff von Gudenberg, A., Giraud, A. L., Lanfermann, H., Gall, V. & Preibisch, C. (2003). The nature and treatment of stuttering as revealed by fMRI. A within- and between-group comparison. Journal of Fluency Disorders 28, 381-410

Neumann, K., Preibisch, C., Euler, H.A., Wolff von Gudenberg, A., Lanfermann, H., Gall, V. & Giraud, A. L. (2005). Cortical plasticity associated with stuttering therapy. Journal of Fluency Disorders 30, 23-39

Neumann, K., Kell, C.A., Euler, H.A., Wolff von Gudenberg, A., Posenenske, C. & Giraud, A. L. (2006). The Lesion-Compensation Theory of Stutterig--a fMRI/DTI study. Paper presented at the 5th International Conference on Speech Motor Control, Nijmegen, June 7-10, 2006, Book of Abtsracts, 100, 2006. http://slp-nijmegen.nl/ smc2006/abstracts.pdf (29.01.2007)

Nudo, R.J. (2003). Adaptive plasticity in motor cortex: implications for rehabilitation after brain injury. Journal of Rehabilitative Medicine 41, Suppl, 7-10

Paus, T. (2001). Primate anterior cingulate cortex: where motor control, drive and cognition interface. Nature Reviews. Neuroscience 2, 417-424

Pool, K. D., Devous, M. D., Freeman, F. J., Watson, B. C. & Finitzo, T. (1991). Regional cerebral blood flow in developmental stutterers. Archives of Neurology 48, 509-512

Preibisch, C., Neumann, K., Raab, P., Euler, H.A., von Gudenberg, A. W., Lanfermann, H. & Giraud, A. L. (2003). Evidence for compensation for stuttering by the right frontal operculum. Neurolmage 20, 1356-1364

Preibisch, C., Raab, P., Neumann, K., Euler, H.A., von Gudenberg, A. W., Gall, V., Lanfermann, H. & Zanella, F. (2003). Event-related fMRI for the suppression of speech-associated artifacts in stuttering. Neurolmage 19, 1076-1084

Riaz, N., Steinberg, S., Ahmad, J., Pluzhnikov, A., Riazuddin, S., Cox, N.J. & Drayna, D. (2005). Genomewide significant linkage to stuttering on chromosome 12. American Journal of Human Genetics 76, 647-651

Salmelin, R., Schnitzler, A., Schmitz, F. & Freund, H.J. (2000). Single word reading in developmental stutterers and fluent speakers. Brain 123, 1184-1202

Sommer, M., Koch, M.A., Paulus, W., Weiller, C. & Buchel, C. (2002). Disconnection of speech-relevant brain areas in persistent developmental stuttering. The Lancet 360, 380-383

Suresh, R., Ambrose, N., Roe, C., Pluzhnikov, A., Wittke-Thompson, J. K., Ng, M. C. Y., Wu, X., Cook, E. H., Lundstrom, C., Garsten, M., Ezrati, R., Yairi, E. & Cox, N.J. (2006). New complexities in the genetics of stuttering: Significant sex-specific linkage signals. American Journal of Human Genetics 78, 554-563

Webster, R. L. (1974). The Precision Fluency Shaping Program: Speech reconstructions for stutterers. Roanoke, VA: Communications Development Cooperation

Wildgruber, D., Ackermann, H. & Grodd, W. (2001). Differential contributions of motor cortex, basal ganglia, and cerebellum to speech motor control: effects of syllable repetition rate evaluated by fMRI. Neurolmage 13, 101-109

Wu, J. C., Maguire, G., Riley, G., Fallon, J., LaCasse, L., Chin, S., Klein, E., Tang, C., Cadwell, S. & Lottenberg, S. (1995). A positron emission tomography [[sup.18]F]deoxyglucose study of developmental stuttering. NeuroReport 6, 501-505

Autorin

Prof. Dr. Katrin Neumann

Klinik fur Phoniatrie und Padaudiologie

Johann Wolfgang Goethe-Universitat

Theodor-Stern-Kai 7, Haus 7A

D-60590 Frankfurt/M

[e-mail]