Statins in stroke prevention/Inmenin onlenmesinde statinler.

OZET

Statinlerle kolesterol dusurulmesi, koroner arter hastaliginin (KAH) primer ve sekonder korunmasinda vaskuler olaylari azaltmistir. Epidemiyolojik calismalarda inme ile kolesterol duzeyleri arasinda zayif bir iliski bulunmustur. Statinler, KAH olan hastalarda inme insidansini azaltmistir. Statin calismalarinda inmede yaklasik %21 oraninda azalma elde edilmistir. Heart Protection Study'nin bir altgrup analizinde, daha once inme gecirenlerde simvastatin ile inme rekurrensinin azalmadigi bulunmustur. Yakin zamanda yayinlanan Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels calismasinda ise, bilinen koroner arter hastaligi olmayan gecirilmis inme ve gecici iskemik atakli hastalarda yuksek doz atorvastatin tedavisinin inme rekurrensini azalttigi gosterilmistir. Bu derlemede statinlerin inme tedavisindeki yeri ve muhtemel etki mekanizmalari tartisilacaktir. (Anadolu Kardiyol Derg 2008; 8: 217-22)

Anahtar kelimeler: Inme, statin

ABSTRACT

Cholesterol lowering with statins has been proven to reduce vascular events in primary and secondary prevention of coronary artery disease (CAD). Epidemiologic studies found no or little association between blood cholesterol levels and stroke. However, randomized trials in patients with CAD have shown that statins decrease stroke incidence. These statin trials indicate 21% relative risk reductions for stroke. In subgroup analysis of the Heart Protection Study, simvastatin had no effect on stroke recurrence, in patients with a previous stroke. Recently, Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study showed that treatment with high dose atorvastatin reduced risk of stroke in patients with recent stroke and transient ischemic attack and no known CAD. In this review, we will discuss the effects of statins on stroke and the potential mechanisms of action. (Anadolu Kardiyol Derg 2008; 8: 217-22)

Key words: Stroke, statin

Giris

Inme, hastalar, aileleri ve saglik kurumlari icin emosyonel ve sosyoekonomik sorunlara yol acan, uzun donem sakatligin onemli bir nedenidir (1). Amerika Birlesik Devletleri'nde yilda 700 bin kisi inme gecirmektedir (2). Inmeye bagli mortalitede azalma saglanmis olmasina ragmen, hala tum dunyada olumlerin 3. nedenini olusturmaktadir (3). Son yillarda inmeye bagli mortalitede azalma olsa da, insidansinda, hastaneye yatislarda ve inmeye bagli ekonomik maliyette artislar tespit edilmistir (1). Gelecek 15 yilda inme ve koroner arter hastaliginin (KAH), saglikli yasam kaybindaki en onemli nedenler olacagi tahmin edilmektedir.

Bu nedenle inmenin tedavisi ve onlenmesinde degistirilebilir risk faktorleriyle mucadele edilmesi gerekmektedir. Bu risk faktorleri arasinda hipertansiyon, sigara, diyabet, atriyal fibrilasyon, yapisal kalp hastaliklari, karotid arter darliklari ve dislipidemi sayi labilir. Gozlemsel calismalar, kan lipid duzeyleri ile inme arasinda cok guclu olmasa da bir iliski oldugunu gostermistir (4, 5). Klinik calismalarda, KAH bulunan veya KAH gelisimi icin yuksek riskli hastalarda, dusuk dansiteli lipoprotein-kolesterol (LDL-K) duzeyinin dusurulmesi ile, kardiyovaskuler mortalite ve morbiditenin azaldigi gozlenmistir (6). Son yillarda statin tedavisi ile LDL-K dusurulmesinin kalp yetmezligi, serebrovaskuler hastaliklar, aort darligi, kronik bobrek yetmezligi, diyabet gibi KAH disindaki hastaliklarda da faydali olabilecegi gosterilmistir (7). Bu yazida kan lipid duzeylerinin inme ile iliskisi ve statinlerin inmenin onlenmesindeki yeri incelenecektir.

Kan lipid duzeyleri ile inme arasindaki iliski

Bu konuyla ilgili yapilan ilk epidemiyolojik calismalarda, lipid duzeyleri ile inme arasinda iliski bulunamamistir (8). Ancak statinlerle yapilan buyuk prospektif calismalarda inme insidansinin azaldigi gozlenmistir (9-13). The Multiple Risk Factor Intervention Trial'de (MRFIT) (4) serum kolesterol duzeyleriyle iskemik inme arasinda pozitif; hemorajik inme arasinda negatif iliski bulunmustur. Honolulu Heart Program calismasinda (5), 7850 kisi 18 yil izlenmis ve total kolesterol duzeyleriyle hemorajik inme arasinda zit bir iliski tespit edilmistir. Bu calismada kanama insidansinin erkeklerde ve total kolesterol duzeyi 189 mg/dl'nin altinda olanlarda daha belirgin oldugu gozlenmistir. Baska bir calismada, hipertansiyon, total kolesterol dusuklugu ve yuksek dansiteli lipoprotein-kolesterol (HDL-K) yuksekligi, serebral mikrokanamalarla iliskili bulunmustur (14). Bu verilere ragmen statinlerle yapilan buyuk calismalarda kanama riskinde artis tespit edilememistir (9-13).

Yaklasik 352 bin hastanin incelendigi The Asia Pacific Cohort Studies Collaboration calismasinda (15), total kolesterol duzeyindeki her 1 mmol/L'lik artisin iskemik inme riskini %25 artirdigi bildirilmistir. Eurostroke calismasinda (16) ise total kolesteroldeki her 1 mmol/L'lik artis ile serebral infarktta %6 risk artisi rapor edilmistir. Ayrica Women's Pooling Project calismasinda (17), 30-54 yaslari arasindaki kadinlarda total kolesterol duzeyindeki her 1 mmol/L'lik artis ile, olumcul iskemik inme riskinde %25 artis gozlenmistir.

Kore'de yapilan buyuk bir calismada, artmis LDL-K duzeylerinin inme insidansi ile iliskili oldugu gosterilmistir (18). Copenhagen City Heart Study calismasinda yuksek total kolesterol duzeyleri ile hemorajik olmayan inme arasinda pozitif iliski oldugu bildirilmistir. Ancak bu iliski total kolesterolun 320 mg/dl'nin uzerinde oldugu grupta gozlenmistir (19). Ayrica bu calismada HDL-K duzeylerindeki her 1 mmol/L'lik artisla iskemik inmede %47 oraninda azalma oldugu gozlenmistir. Erkeklerde yapilan calismalarda, HDL-K dusuklugu iskemik inme icin bir risk faktoru olarak tespit edilmistir (20). Ancak kadinlarda yapilan calismalarda celiskili sonuclar bulunmustur (1). Iskemik inme gecirenlerde trigliserid duzeylerinin yuksek oldugu tespit edilmistir (21). Yapilan bir calismada KAH olan hastalarda, trigliserid yuksekligi ve HDL-K dusuklugu iskemik serebrovaskuler olaylarla iliskili bulunmustur (22).

Yukarida anlatilan iliskilere ragmen bazi calismalarda inme ile lipid duzeyleri arasinda iliski bulunamamistir (8). Bunun sebepleri arasinda, bu calismalardaki hastalarin daha cok orta yasli ve KAH olan hastalar olmasi ve bu hastalara yogun risk faktoru modifikasyonu yapilmis olmasi, ayrica bu calismalarda inmenin, tiplerine (iskemik, hemorajik) ayrilarak incelenmemis olmasi sayilabilir.

Yukarida bahsedilen veriler isiginda Amerikan Kalp Cemiyeti kolesterol yuksekligini inme icin degistirilebilir risk faktorleri arasi na almistir.

Inmeden birincil korunmada statinler

Cesitli hasta gruplarinda yapilan calismalarda, inme onlenmesinde statinlerin etkinligi incelenmistir. Asagida KAH, diyabetes mellitus, hipertansiyon ve ileri yas grubunda yapilan statin calismalarinin inme ile ilgili bulgulari ozetlenmistir. Ayrica inme gelisimi acisindan yuksek ve dusuk doz statin tedavisi arasindaki farklar incelenmistir.

Koroner arter hastaligi

Birincil korunma calismasi olan hiperkolesterolemik hastalarda pravastatin tedavisinin koroner olay gelisimi uzerine etkilerinin incelendigi WOSCOPS calismasinda (12), olumcul ve olumcul olmayan koroner olaylarda ve kardiyovaskuler olumlerde azalma saglanmis, fakat inme insidansinda azalma gozlenmemistir. Ancak bu calismaya alinan hastalar daha gencti ve takip boyunca gozlenen inme insidansi dusuktu. Kararsiz anginali veya miyokard infarktusu (MI) sonrasi total kolesterolu 270 mg/dl'in uzerinde olan hastalarin alindigi Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) calismasinda (9), 5 yillik takip sonrasinda simvastatinle olumde %30, major koroner olaylarda %34 oraninda azalma saglanmistir. Bu calismada simvastatin ile inme ve gecici iskemik atak (GIA) insidansinda %30'luk azalma tespit edilmistir. Bu calisma ile kolesterol duzeyi yuksek olan koroner arter hastalarinda, simvastatinin inme ve GIA'i azalttigi gosterilmistir. Ancak bu azalma, GIA insidansindaki azalmaya bagli olup, GIA dislandiginda inme insidansinda anlamli azalma gozlenmemistir.

The Cholesterol and Recurrent Event (CARE) calismasina (10) total kolesterol duzeyi 240 mg/dl'nin altinda ve LDL-K duzeyi 115-174 mg/dl arasinda olan MI gecirmis hastalar alinmistir. Bu calismada 40 mg pravastatinle 5 yilik tedavi sonunda, olumcul koroner olay ve olumcul olmayan MI riskinde %24 oraninda azalma saglanmistir. CARE calismasinda pravastatin alan grupta, inme riskinde %31 oraninda anlamli azalma izlenmis, bu faydanin da antitrombosit ilaclarin sagladigi azalmaya ilave olarak gelistigi dusunulmustur. Bu calisma ile kolesterol duzeyi normal veya hafif yuksek MI'li hastalarda, pravastatinin inme riskini azalttigi gosterilmistir.

The Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) calismasinda (11), MI sonrasi total kolesterol duzeyi 155-271 mg/dl olan hastalarda pravastatinin etkinligi gosterilmistir. Bu calismada pravastatin ile serebral infarkt riskinde %19'luk azalma tespit edilmistir. Ayrica bu calismada, pravastatin ile butun iskemik inme tiplerinde ve LDL-K duzeyi dusuk hastalarda inme riskinde azalma gozlenmistir. The Heart Protection Study (HPS)'de, 20 bin civarinda hasta simvastatin ve plasebo gruplarina randomize edilmis (13), simvastatin alanlarda major vaskuler olaylarda (major koroner olay, inme ve revaskularizasyon) %24, iskemik inme insidansinda ise %25 azalma gozlenmistir. The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) calismasinda (23), KAH oldugu bilinen ve LDL-K duzeyi 100 mg/dl uzerinde olan hastalarda, 3 yillik izlem sonunda atorvastatin tedavisi ile, plaseboya gore inme insidansinda %47 azalma gorulmustur.

Diyabetes Mellitus

Tip 2 diyabeti olup, LDL-K'u dusuk olan hastalarda, 10 mg atorvastatin tedavisinin test edildigi Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) calismasi (24), gozlenen faydali etkiler nedeniyle planlanan sureden 2 yil erken sonlandirilmistir. Bu calismada 10 mg atorvastatin ile tip 2 diyabeti olan hastalarin ortalama 3.9 yillik izleminde, major kardiyovaskuler olaylarda %37, inmede %48 azalma rapor edilmistir. The Heart Protection Study'e katilan 5963 diyabetik hastanin analizi, simvastatinin inme insidansindaki azaltici etkisinin diyabetik olan ve olmayan hastalarda benzer oldugunu gostermistir (25).

Hipertansiyon

Hipertansif hastalarda antihipertansif tedavinin etkilerinin incelendigi The Anglo-Scandinavian Collaborative Trial (ASCOT) calismasinin (26) bir kolunda, total kolesterol duzeyi 6.5 mmol/dl'nin altinda olan hastalar 10 mg atorvastatin ve plasebo kollarina randomize edilmislerdir. Bu calismanin lipid koluna 10 bin hasta alinmis, calisma faydali etkiler nedeniyle erken sonlandirilmistir. Bu grupta atorvastatin ile inme insidansinda %27 azalma tespit edilmistir. Kan basinci 140/90 mmHg'nin altina inen hastalarda ise, inmedeki azalma %40 olarak tespit edilmistir. Bu calisma kolesterol duzeyi normal olan hipertansif hastalarda, atorvastatinin inmeyi azalttigini gostermistir.

Hipertansif hastalarda yapilmis buyuk calismalardan biri olan The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial-Lipid Lowering Treatment (ALLHAT-LLT) calismasi na (27) 55 yas ustundeki 40 bin hipertansif hasta alinmistir. Bu calismaya LDL-K'u 120-189 mg/dl olan, KAH olanlarda ise LDLK'u 100-129 mg/dl olan hastalar alinmis, hastalar 40 mg pravastatin (5170 hasta) ve standart tedavi (5135 hasta) kollarina randomize edilmislerdir. Yaklasik 5 yillik takip sonunda gruplar arasinda koroner mortalite, koroner olay ve inme oranlari benzer bulunmustur. Ancak bu calismada plasebo grubu yoktu.

Ileri yas

The Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) calismasinda (28), 70-82 yaslari arasinda total kolesterol duzeyi 155-350 mg/dl olan hastalar 40 mg pravastatin ve plasebo gruplarina randomize edilmislerdir. Bu calismada tedavi kolunda ortalama 3.2 yillik izlemde, birincil son noktalarda (koroner nedenli olum, olumcul olmayan MI, olumcul ve olumcul olmayan inme) azalma saglanmistir. Ancak gruplar arasinda inme acisindan fark gozlenmemistir. Bu calisma, statinlerin koroner olaylari genclerde oldugu gibi yaslilarda da azalttigini gostermistir. Ancak bu calismada inme acisindan fayda saglanamamistir. Bu sonucu aciklamak icin bazi yorumlar yapilmistir. Bu sonuc ilk olarak takip suresinin kisa olmasina baglanmistir. Cunku daha once yapilan CARE ve LIPID calismalarinda, inme acisindan fark 3 yildan sonra belirginlesmeye baslamistir. Ikinci olarak, plasebo kolundaki inme insidansinin beklenenden daha az olmasinin sorumlu olabilecegi dusunulmustur.

Statin dozunun inme uzerine etkisi

ALLIANCE calismasinda bilinen KAH olup hiperlipidemisi olan hastalarda 80 mg/gun atorvastatin ile klasik tedavi karsilastirildi (29). Calismanin sonunda yogun 80 mg/gun atorvastatin kolunda birincil son noktalarda anlamli azalma gozenirken ikincil son noktalar arasinda bulunan inme insidansindaki azalma (%2.9'a karsi %3.2, p=0.55) anlamli duzeyde degildi. Gecirilmis MI oykusu olan hastalarda yuksek doz atorvastatin (80 mg/gun) ile klasik doz simvastatinin (20 mg/gun) karsilastirildigi IDEAL calismasinda 5 yillik izlem sonunda inme insidansi acisindan anlamli fark (p=0.2) saptanmadi (30). Koroner arter hastaligi olan populasyonda yuksek doz (80 mg/gun) ile dusuk doz (10 mg/gun) atorvastatinin karsilastirildigi TNT calismasinda hem inme (%2.3'e karsi %3.1, p=0.02); hem de serebrovaskuler olay insidansinda (%3.9'a karsi %5, p=0.007) anlamli azalma oldugu gozlenmistir (31).

A to Z calismasinda akut koroner sendrom sonrasi yogun simvastatin tedavisi ile konservatif tedavinin, kardiyovaskuler olum, fatal olmayan MI, yeni akut koroner sendrom gelisimi ve inme son noktalari uzerine olan etkileri incelendi (32). Yogun tedavi kolunda 1 ay 40 mg/gun simvastatin verildikten sonra tedaviye 80 mg/gun ile devam edildi. Konservatif tedavi kolunda ise 4 ay plasebo tedavisini takiben 20 mg/gun Simvastatin verildi. Yirmi dort aylik takip sonunda birincil son noktalar acisindan tedavi stratejileri arasinda anlamli fark gozlenmedi. Inme insidansi da yogun ve konservatif tedavi kollari (%1.3'e karsi %1.8, p=0.36) arasinda benzerdi. Akut koroner sendrom sonrasi yogun atorvastatin (80 mg/gun) tedavisinin standart doz pravastatin (40 mg/gun) tedavisiyle karsilastirildigi, PROVE IT-TIMI 22 calismasinda takip sonunda tedavi gruplari arasinda inme insidansi acisinda anlamli fark bulunamadi (33).

Mazighi ve ark. tarafindan yapilan yukarida bahsedilen calismalarin incelendigi bir meta analizde yuksek doz statin tedavisinin inme riskini %17 azalttigi ve yuksek doz statin alan grupta dusuk doz statin alan gruba gore inme insidansinin anlamli olarak azaldigi (%2.4'e karsi %2.81, p=0.01) tespit edilmistir (34). Ancak inme insidansini azaltma konusunda yuksek doz lipid dusurucu tedavinin dusuk doz tedaviden daha iyi oldugunu soylemek icin erkendir.

Inmeden ikincil korunmada statinler

The Heart Protection Study calismasinin subgrup analizinde inme sonrasi statinlerin etkileri ile ilgili onemli bilgiler elde edilmistir. The Heart Protection Study'e alinan hastalarin 3280'inde inme oykusu mevcuttu. Bu hastalarin incelenmesinde simvastatin'le major vaskuler olaylarda %19 oraninda azalma saglandigi gozlenmistir. Ancak bu azalma koroner olaylardaki azalmadan kaynaklanmakta olup, daha once inme gecirenlerde simvastatin (%10.4) ile rekurrens orani plasebo (%10.5) ile benzer bulunmustur (35).

Inme veya GIA oykusu olan hastalarda, atorvastatin 80 mg'in olumcul ve olumcul olmayan inme riskini azaltip azaltmayacagi The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) calismasinda test edilmistir (36). The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels calismasi oncesinde, statinlerin KAH ve KAH riskinin yuksek oldugu gruplarda inmeyi; inme veya GIA gecirenlerde ise kardiyovaskuler olay sikligini azalttigi bilinmekteydi. SPARCL calismasina, randomizasyon oncesi 1-6 ay icinde inme veya GIA geciren, LDL-K'u 100-190 mg/dl olan ve bilinen KAH olmayan 4371 hasta alinmistir. Hastalar 80 mg atorvastatin ve plasebo kollarina randomize edilerek 4.9 yil boyunca takip edilmistir. Bu calismanin sonunda atorvastatin kolunda, primer son nokta olan olumcul ve olumcul olmayan inmede %16 oraninda anlamli azalma (p=0.03) saglanmistir. Diger statin calismalariyla uyumlu olarak bu calismada da, statin alanlarda major kardiyovaskuler ve koroner olaylarda azalma tespit edilmistir. Bu calismada atorvastatin grubunda hemorajik inmede 1.66 kat artis gorulmustur. Ancak fatal hemorajik inme orani benzer bulunmustur. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels calismasi ile inme veya GIA gecirmis ve bilinen KAH olmayan hastalarda, gunde 80 mg atorvastatin tedavisinin, hemorajik inme oranindaki artisa ragmen inme riskinde azalma yaptigi gosterilmistir. Bazi epidemiyolojik calismalarda dusuk kolesterol duzeyi ile beyin kanamasi arasinda iliski oldugu gosterilmistir. Ancak serebrovaskuler hastaligi olmayan hasta gruplarinda yapilan statin calismalarinda LDL-K'un 70 mg/dl'nin altina dusurulmesi ile hemorajik inme riskinde artis bulunmamistir (5, 14). The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels calismasinin diger bir analizinde LDL-K seviyeleri 70 mg/dl'nin altina dusurulebilen hastalarda LDL-K duzeyleri 100 mg/dl'nin uzerinde kalan hastalara gore inme insidansinda anlamli azalma oldugu gozlenmistir (37). Ayrica LDL-K'u 70 mg/dl'nin alti na dusurulen grupta hemorajik inmede istatistiksel anlamli artis bulunmamistir. Belki hemorajik inme cok daha dusuk LDL-K duzeyler ile iliskilidir. Ozellikle hemorajik inme nuksu acisinda risk faktorleri tasiyan hastalarda statin kullanimindan kacinilmalidir.

Sonuclari yeni aciklanan Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence (FASTER) calismasinda (38) minor inme ve GIA gecirip yuksek inme riskine sahip hastalar dahil edilmistir. Bu calismada hastalar aspirine ilave olarak klopidogrel ve simvastatin kollarina randomize edilmislerdir. Bu calismada 90 gunluk takipte, klopidogrel kolunda inme rekurrensinde azalma tespit edilirken, simvastatin kolunda rekurrens acisindan anlamli fark bulunamamistir ve calisma erken sonlandi rilmistir. Bu calismaya gore yuksek inme riski tasiyan hasta populasyonunda simvastatin erken donemde inme insidansini azaltmamaktadir. Ancak bu calismada gruplarda bulunan hasta sayisi oldukca az (yaklasik 100'er hasta) ve takip suresi kisadir. Bircok calismada statinlerin faydali etkilerinin ortaya cikmasi yillar almaktadir. Bu calismada takip suresi 90 gun oldugu icin sonuclar ancak erken donem icin yorumlanabilir.

Muhtemel mekanizmalar

Bir meta-analizde statin kullanimi sonrasi olusan inme insidansi ndaki major azalma LDL-K'deki azalmaya baglanmistir (39). Statinlerin inmedeki faydali etkilerini aciklayabilecek diger mekanizmalar sunlar olabilir: Inme etiyolojisinde onemli bir sebep, kardiyoembolik nedenlerdir. Statin tedavisi ile ozellikle MI insidansinda meydana gelen azalma, sol ventrikul trombus gelisimini ve dolayli olarak inme insidansini azaltmaktadir. Myocardial Ischemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering (MIRACL) calismasinda (40) kararsiz anjina ve non-Q MI'li hastalara statin verilmesiyle MI ve inme insidansinda azalma saglanmistir.

Daha once yapilan calismalarda statinlerin kan basincinda 25 mmHg arasinda bir dusus yaptigi gosterilmistir (41). Kan basinci ndaki her 2 mmHg'lik dususun inme insidansinda %15 civarinda azalma yaptigi bilinmektedir (42). Ancak LIPID calismasinda (11), statinlerin kan basincini dusurucu etkileri gozlenmemistir. The Anglo-Scandinavian Collaborative Trial calismasinda ise statin ile kan basincinda sadece 1 mmHg azalma saglanmistir (26). Ozellikle buyuk damarlarin sertliginin inme icin bir risk faktoru oldugu bircok calismada gosterilmistir (43). Statin kullaniminin buyuk damarlarin sertligini azalttigi rapor edilmistir (44). Statinler kan basincini dusurmeseler bile arterlerin elastik ozelliklerinin korunmasina yardim etmektedirler. Bu da statin tedavisi ile inmede gozlenen azalmanin bir sebebi olabilir.

Statinlerin aterosklerotik surecin progresyonu uzerine olan olumlu etkileri, inme icin de gecerli olabilir. Asemptomatik karotid arter stenozu inme icin bir risk faktoru olarak kabul edilmektedir (1). Statinlerin karotid ve vertebral arterlerdeki aterosklerotik surecin progresyonunu yavaslatabildigi veya geriletebildigi gosterilmistir (45, 46). Karotid intima media kalinligi karotid plak gelisimi, inme ve kolesterol duzeyleri ile yakindan iliskilidir. Bir meta-analizde karotid intima media kalinligindaki azalma, LDL-K duzeyindeki azalma ile iliskili bulunmustur (47). The Heart Protection Study'de, simvastatin alanlarda plaseboya gore daha az karotid endarterektomi uygulanmistir (13). Statinlerin karotid aterdeki plak ve intima media kalinligi uzerine olan etkileri, inme insidansindaki azalmadan sorumlu olabilir.

Statinlerin cesitli pleotropik etkilerinin oldugu bilinmektedir. Statinler insamasyonu, serbest radikalleri, koagulasyona egilimi, kan viskositesini, plak makrofaj icerigini ve matriks yikimini azaltirken, trombosit ve endotel fonksiyonlarini duzeltirler. Bu mekanizmalar aterotrombotik surecte rol oynamaktadir. Statinlerin bufaydali etkileri, inme insidansinin azalmasina katkida bulunabilir. Lipid dusurucu diger ajanlarin (fibratlar) statinler gibi iskemik inme riskini azaltmamalari statinlerin antitrombotik etkilerinin inme riskini azaltmada daha etkin olabilecegini dusundurmektedir. Ayrica statinler endoteliyal nitrik oksid sentetaz aktivitesini artirip, serebral vazoreaktiviteyi duzelterek noroprotektif etki yapabilirler (48). Farelerde yapilan deneysel inme modelinde atorvastatin tedavisinin erken kesilmesiyle, serebral korunmanin hizla kayboldugu gosterilmistir (49).

Sonuc

Yukarida bahsedilen calismalarin isiginda lipid duzeylerinin kardiyologlar kadar norologlar tarafindan da degerlendirilmesi uygun olacaktir. Uluslararasi tedavi kilavuzlarinda, aterosklerotik sebebe bagli iskemik inme veya GIA gecirenlerde; birlikte KAH olanlarda statinler hastanin risk grubuna gore belirlenen hedef LDL duzeylerinin saglanmasi icin sinif I A endikasyonla onerilmektedir (50). Ayrica bu kilavuzda aterosklerotik sebebe bagli iskemik inme veya GIA gecirenlerde kolesterol duzeyleri normal, KAH yok veya ateroskleroz bulgulari olmasa da, statinlerin vaskuler olaylari azaltmak icin sinif II A endikasyonla kullanilabilecegi vurgulanmaktadir (50). Ancak, kolesterol duzeyi normal bireylerin tedavisi, statinler ve hemorajik inme riski ve ozellikle LDL-K duzeylerini hangi degere kadar indirilmesi gerektigi gibi konularin yapilacak calismalarla daha fazla aydinlatilmasi gerekmektedir.

Kaynaklar

(1.) Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, et al. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: Stroke. 2006; 37: 1583-633.

(2.) American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics-2004 Update. Dallas, Texas: American Heart Association; 2003.

(3.) Howard G, Howard VJ, Katholi C, Oli MK, Huston S. Decline in US stroke mortality: an analysis of temporal patterns by sex, race, and geographic region. Stroke. 2001; 32: 2213-20.

(4.) Iso H, Jacobs DR Jr, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med 1989; 320: 904-10.

(5.) Kagan A, Popper JS, Rhoads GG. Factors related to stroke incidence in Hawaii Japanese men. The Honolulu Heart Study. Stroke 1980; 11: 14-21.

(6.) Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantitative review of primary prevention trials. BMJ 1990; 301: 309-14.

(7.) Kearney PM, Baigent C. Statins: Are any questions unanswered? Curr Opin Lipidol 2006;17 418-25.

(8.) Atkins D, Psaty BM, Koepsell TD, Longstreth WT Jr, Larson EB. Cholesterol reduction and the risk for stroke in men. A metaanalysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 1993; 119: 136-45.

(9.) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.

(10.) Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 336: 1001-9.

(11.) The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.

(12.) Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-07.

(13.) Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.

(14.) Lee S-H, Bae H-J, Yoon B-W, Kim H, Kim D-E, Roh J-K. Low concentration of serum total cholesterol is associated with multifocal signal loss lesions on gradient-echo magnetic resonance imaging: analysis of risk factors for multifocal signal loss lesions. Stroke 2002; 33: 2845-9.

(15.) Zhang X, Patel A, Horibe H, Wu Z, Barzi F, Rodgers A, et al. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Cholesterol, coronary heart disease, and stroke in the Asia Pacific region. Int J Epidemiol 2003; 32: 563-72.

(16.) Bots ML, Elwood PC, Nikitin Y, Salonen JT, FreiredeConcalves A, Inzitari D, et al. Total and HDL cholesterol and risk of stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J Epidemiol Community Health 2002; 56 (suppl 1): i19-i24.

(17.) Horenstein RB, Smith DE, MoscaL. Cholesterol predicts stroke mortality in the Women's Pooling Project. Stroke 2002; 33: 1863-8.

(18.) Ebrahim S, Sung J, Song YM, Ferrer RL, Lawlor DA, Davey Smith G. Serum cholesterol, haemorrhagic and ischaemic stroke: the Korean National Health Service prospective cohort study. BMJ 2006; 333: 22.

(19.) Lindenstrom, Boysen G, Nyboe J. Insuence of total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, and triglycerides on risk of cerebrovascular disease: the Copenhagen city heart study. BMJ 1994; 309: 11-5.

(20.) Wannamethee SG, Shaper AG, Ebrahim S. HDL-cholesterol, total cholesterol, and the risk of stroke in middle-aged British men. Stroke 2000; 31: 1882-8.

(21.) Gordon T, Kannel WB, Castelli WP, Dawber TR. Lipoproteins, cardiovascular disease, and death. The Framingham Study. Arch Intern Med 1981; 141: 1128-31.

(22.) Koren-Morag N, Tanne D, Graff E, Goldbourt U. Low-and highdensity lipoprotein cholesterol and ischemic cerebrovascular disease: the bezafibrate infarction prevention registry. Arch Intern Med 2002; 162: 993-9.

(23.) Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN, Basayannis EO, et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus 'usual' care in secondary coronary heart disease prevention: the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2002; 18: 220-8.

(24.) Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.

(25.) Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361; 2005-16.

(26.) Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than- average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.

(27.) The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288: 2998-3007.

(28.) Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 1623-30.

(29.) Koren MJ, Hunninghake DB, on behalf of the ALLIANCE investigators. Clinical outcomes in managed-care patients with coronary heart disease treated aggressively in lipid-lowering disease management clinics: The ALLIANCE Study. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1772-9.

(30.) Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, et al. High-dose atorvastatin versus usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. The IDEAL study: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2005; 294: 2427-45.

(31.) LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear S, Barter P, Fruchart JC, et al. for the Treating to New Target (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.

(32.) De Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, et al., for the A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. Phase Z of the A to Z trial. J Am Med Assoc 2004; 292: 1307-16.

(33.) Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy--Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-504.

(34.) Mazighi M, Lavallee PC, Labreuche J, Amarenco P. Statin therapy and stroke prevention: what was known, what is new and what is next? Curr Opin Lipidol 2007;18: 622-5.

(35.) Heart Protection Study Collaborative Group. Effect of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions.Lancet 2004; 363: 757-67.

(36.) Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.

(37.) Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M, Sillesen H, Rudolph AE, Callahan A 3rd, et al, SPARCL Investigators. Effects of intense low-density lipoprotein cholesterol reduction in patients with stroke or transient ischemic attack: the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke. 2007; 38: 3198-204.

(38.) Kennedy J, Hill MD, Ryckborst KJ, Eliasziw M, Demchuk AM, Buchan AM, et al. for the FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomised controlled pilot trial. Lancet Neurol 2007; 6: 961-9.

(39.) Corvol JC, Bouzamondo A, Sirol M, Hulot S, Sanchez P, Lechat P. Differential effects of lipidlowering therapy on stroke prevention. Arch Intern Med 2003; 163: 669-76.

(40.) Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL Study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-8.

(41.) Goode T, Miller JP, Heagerty AM. Hyperlipidaemia, hypertension, and coronary heart disease. Lancet 1995; 354: 362-4.

(42.) Cook NR, Cohen J, Hekbert PR, Taylor JO, Henneckens CH. Implications of small reductions in diastolic blood pressure for primary prevention. Arch Intern Med 1995; 155: 701-9.

(43.) Agabiti-Rosei E, Muiesan ML. Carotid atherosclerosis, arterial stiffness and stroke events. Adv Cardiol. 2007; 44: 173-86.

(44.) Ichihara A, Hayashi M, Koura Y, Tada Y, Kaneshiro Y, Saruta T. Long-term effects of statins on arterial pressure and stiffness of hypertensives. J Hum Hypertens 2005;19: 103-9.

(45.) Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, Kastelein JJP, Stalenhoef AFH. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia ASAP: a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet 2001; 357: 577-81.

(46.) Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, Coyle LC, Markwood TT, Vernalis MN. ARBITER: Arterial Biology for Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol: a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima medial thickness. Circulation 2002; 106: 2055-60.

(47.) Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul PJ. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date meta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902-9.

(48.) Cimino M, Balduini W, Carloni S, Gelosa P, Guerrini U, Tremoli E, et al. Neuroprotective effect of simvastatin in stroke: a comparison between adult and neonatal rat models of cerebral ischemia. Neurotoxicology. 2005; 26: 929-33.

(49.) Gertz K, Laufs U, Lindauer U, Nickenig G, Bohm M, Dirnagl U, et al. Withdrawal of statin treatment abrogates stroke protection in mice. Stroke 2003; 34: 551-7.

(50.) Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, et al. American Heart Association; American Stroke Association Council on Stroke; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; American Academy of Neurology. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37: 577-617.

Omer Gedikli, Merih Baykan

Karadeniz Teknik Universitesi Tip Fakultesi, Kardiyoloji Anabilim Dali, Trabzon, Turkiye

Yazisma Adresi / Address for Correspondence: Dr. Omer Gedikli, Karadeniz Teknik Universitesi Tip Fakultesi, Kardiyoloji Anabilim Dali, Trabzon, Turkiye Tel: [phone] Faks: [phone] E-posta: [e-mail]