Role of leucocytes in microvascular malperfusion in reperfused acute myocardial infarction/Reperfuze akut miyokard infarktusunde mikrovaskuler malperfuzyonda lokositlerin rolu.

ABSTRACT

The mechanisms underlying myocardial malperfusion following restoration of epicardial coronary blood flow are likely to be multifactorial. Generation of excessive oxygen-free radicals, increased myocardial cell calcium, cellular and interstitial edema, endothelial dysfunction, vasoconstrictors, and thromboembolism have been proposed to account for impaired myocardial perfusion. Leucocytes are the most important cellular components, which promote procoagulant milieu at the microvascular level during acute myocardial infarction. In this review, crucial role and effecting mechanisms of the leucocytes in coronary microvascular malperfusion were discussed.

Keywords: Leukocyte, acute myocardial infarction, microcirculation, reperfusion injury, primary percutaneous intervention

OZET

Akut miyokard infarktusunde epikardiyal koroner kan akiminin saglanmasini izleyerek olusan miyokardiyal malperfuzyonun mekanizmasi multifaktoryeldir. Serbest oksijen radikallerinin olusmasi, miyositlerde kalsiyum birikimi, hucresel ve interstisyel odem, endoteliyal disfonksiyon ve tromboembolizm miyokardiyal perfuzyon bozuklugunun olasi sebepleri arasindadir. Lokositler akut miyokard infarktusunde mikrodolasimda olusan prokoagulan ortamin ortaya cikismdan sorumlu en onemli hucresel elemanlardan biridir. Bu derlemede lokositlerin mikrovaskuler malperfuzyondaki onemli rolleri ve olasi etki mekanizmalari tartisilmistir.

Anahtar kelimeler: Lokosit, akut miyokard infarktusu, mikrosirkulasyon, reperfuzyon, primer perkutan girisim

Giris

Akut miyokard infarktusunde (AMI) infarktusten sorumlu epikardiyal koroner arter acikliginin yeniden saglanmasi, tedavi basarisini belirleyen en onemli faktordur. Ancak primer perkutan girisimler gibi reperfuzyonun hizla saglandiji durumlarda bile epikardiyal okluzyon ardindan baslayan iskemik olaylarin ve ozellikle de doku hasarinin hemen sonlanmadigi gorulur. Damar acikliginin yeniden saglanmasindan sonra izlenen bu patolojik surecler, perfuzyon yetersizliginden baska neden ve mekanizmalara bagli olmalari gerektigi, hatta perfuzyonun kendisinin bu nedenler arasinda yer alabilecegi dusunulerek "reperfuzyon hasari" olarak adlandirilmistir. Infarktusten sorumlu arterin (ISA) perkutan girisimler ile tamamen acildigi hastalarin yaklasik %30'unda yeterli mikrovaskuler reperfuzyonun saglanamamasi problemin onemini ortaya koyar. "Yeterli" perfuzyon sajlanabilen hastalarda da zeminde ne miktarda mikrovaskuler disfonksiyonun ortulu olarak bulunduju da baska bir konudur. Sonucta ister aperfuzyon ister reperfuzyon doneminde ortaya ciksin, infarktusun seyri sirasinda gelisen toplam doku hasari, ventrikul yapi ve fonksiyonlarinda ortaya cikacak kayiplari, akut ve kronik donemde gelisen istenmeyen major koroner olaylari belirleyen, kisaca yasam kalite ve niceligini azaltan baslica dejiskeni olusturur. Bu nedenlerle "reperfuzyon hasarini" azaltma konusu, kardiyolojinin aktif calisma alanlari arasinda yer alir. Ne var ki bu alanda yurutulen calismalarin coju yakin zamana kadar klinik kardiyolojiye uygulanabilir bir cozum sunamamistir. Ancak konuya yonelik ilgi ve calismalar devam etmektedir. Nitekim son yayinlar arasinda umit verici olanlar da vardi (1).

Epikardiyal kan akiminin saglanmasini izleyerek ortaya cikan bu miyokardiyal malperfuzyonun olasi sebepleri arasinda serbest oksijen radikalleri, miyositlerde kalsiyum birikimi, vazokonstriktorler, selluler veya interstisyel odem, inflamasyon, endotelyal disfonksiyon ve tromboembolizm sayilmis olmakla birlikte konu her yonu ile henuz aydinlatilabilmis dejildir. Reperfuzyon hasarinin gelismesinde, aralarinda etkilesen birden cok faktorun rol oynamasi kuvvetle muhtemeldir.

Inflamasyonun koroner arter hastaligi ve akut koroner sendromlar ile olan yakin iliskisi oteden beri bilinmekte idi. Inflamatuvar yanitin en onemli komponenti olan lokositlerin, ozellikle de notrofillerin reperfuze AMI'de gelisen mikrovaskuler malperfuzyondaki onemli rolleri ancak son donemde yapilan kantitatif calismalar ile gosterilebilmistir (2, 3). Saglikli populasyonda, lokosit sayisi yuksekligi ile koroner arter hastaligi risk artisi arasinda anlamli iliski bulundugu gosterilmistir (4). Lokopeni ile AMI gelisme riskinin azaldigi da gosterilmistir (5). Stabil koroner arter hastaligi olanlarda da akut koroner sendrom gelisme riski ve kotu prognoz ile lokosit sayisi arasinda guglu ve yondes iliskiler gosterilmistir (6). Ayrica lokosit ve notrofil sayisi ile anjiyografik koroner arter hastaliginin ciddiyetve yayginligi arasinda da anlamli iliskiler vardir (7). Basvuru aninda tespit edilen yuksek lokosit sayisi, AMI sonrasi reinfarktus, konjestif kalp yetersizligi veya olum riskinin bagimsiz belirleyicilerinden biridir (8). Basvuru anindaki total lokosit sayisi, notrofil sayisi ve bazi durumlarda monosit sayilari bu iliskilerde kuvvetle anlamli bulunurken lenfosit sayisi ile ayni yonde anlamli iliski gosterilememistir. Siralanan iliskiler aterosklerozun inflamatuvar bir hastalik oldugu gorusunu desteklemektedir. Lokositler, fonksiyonu bozuk endotel bolgelerinde monositlerin damar duvarina adhezyonu, migrasyonu, makrofajlara differansiasyonu, lipit fagositozu ve metalloproteinazlari damar duvarina salarak plak ruptur riskini artirmalarina katilirlar. Lokositlerin aterosklerotik sureclerde oynadiklari rollerin ardinda yatan etki mekanizmalari Tablo 1'de siralanmistir (9-12).

Basarili reperfuzyon ardindan sistemik bir inflamatuvar yanit olarak sirkule eden monositlerde interlokin 6, 8 ve bir integrin olan makrofaj adezyon molekul (Mac-1) [CD11b/CD18] ekspresyonu uyarilir (13). Makrofaj adezyon molekul -1, lokositlerin iskemik mikrovaskuler endotele adezyonunu ile fibrinojen ve trombositlere baglanmasinda rol oynar (11). Akut miyokard infarktusu seyrinde prokoagulan aktivitenin artmasinda Mac-1 artisi onde gelen sorumlu mekanizmalardan biridir. Deneysel calismalarda Mac-1'e bagli lokosit adezyon inhibisyonunun mikrovaskuler perfuzyonu artirdigi ve buna paralel olarak reperfuzyon sonrasi kurtulan miyokardiyal dokunun arttigi gosterilmistir (14). Aktive olmus polimorf nuveli lokositlerin Mac-1 vasitasiyla trombositlere adezyonu lokal trombus olusumu icin onemli bir tetikleyicidir. Lokositler bu yolla reperfuzyon sonrasinda gelisen mikrovaskuler obstruksiyonda trombositlerin etkisini artirirlar. Aktive trombositler endotele direkt olarak baglanarak ICAM-l'in upregulasyonunu uyarirlar. Hucrelerarasi adezyon molekullerinden en onemlisi olan (ICAM)-1 lokositlerin endotele adezyonunu ve aktivasyonunu uyaran bir diger aracidir (15). Boylece aktive trombositler de endotel hucresine lokositlerin adezyonunu artirmis olurlar. Ayrica aktive lokositler reperfuzyon esnasinda ortaya cikan serbest oksijen radikallerinin baslica kaynagini olustururlar.

Beraberce etkiyen bu mekanizmalar, ISA'in rekanalizasyonunu takiben saglanan reperfuzyon ile iskemik mikrovaskuler yataginda gelisen hasar ve obstruksiyonda lokositlerin onemli rolunu kismen aciklayabilir.

Lokositlerin trombosit ve eritrositlerden hem daha buyuk, hem de daha siki/sert yapida olmalari ve deformabilitelerinin daha az olmasi dikkate alindiginda mikrovaskuler endotele yapismis, trombositler ile agregat olusturmaya meyilli aktive lokositlerin mikrovaskuler yatagina kolayca gecip gidemeyecegi aciktir ve basvuru anindaki lokosit sayisinin sonucta ortaya cikan mikrovaskuler hasar ile ilgili bulunmasi anlasilabilir. Sonucta lokosit sayisinin fazlaligi infarktus alani genisligi, ventrikuler yeniden yapilandirma (remodeling) ve disfonksiyonun daha fazla olmasina neden olacaktir.

Kopeklerde calisfan bir iskemi reperfuzyon modelinde ilgili miyokardiyal segmentteki kapilerlerin yaklasik yarisinin reperfuzyon sonrasinda gercekte perfuze olmadigi ve bu non-perfuze kapilerlerde adezif lokositlerin bulundugu gosterilmistir (16). Baska bir calismada lokosit sayisinin azaltilmasi ile reperfuzyon sonrasi infarkt alaninin kuculdugu ortaya konmustur (17). Reperfuze AMI'de basvuru anindaki yuksek lokosit sayisinin daha buyuk infarkt alani ve daha kotu prognoz ile iliski oldugu gosterilmistir (18). Diger klinik calismalarda da AMI sebebiyle tedavi edilen hastalarda basvuru anindaki notrofil sayisinin reperfuzyon sonrasi ISA'de duzeltilmis TIMI kare sayisi ve miyokardiyal boyanma skoru ile ters, infarktus alaninin genisligi ile ayni yonde ileri derecede anlamli (p<0.0001) iliskili oldugu gosterilmistir (8, 19, 20). Ancak bu calismalarin elestirilebilir yanlari da vardir. Calismalarin cogunda mikrovaskuler perfuzyon ve infarktus alani kantitatif, objektif ve genel kabul goren parametreler ile olculmemis ve/veya olcumler akut donemde gorulen aktif mikrovaskuler degisikliklerin duruldugu, stabilize oldugu 48. saat ve sonrasinda yapilmamistir (21, 22). Merkezimizde yapilan bir calismada AMI ile basvurup primer perkutan girisim yapilan hastalarda basvuru anindaki lokosit ve ozellikle de notrofil sayisi ile infarktusun 48 saatinde ikinci bir kateterizasyon ile kantitatif olarak degerlendirilen invazif ve noninvazif mikrovaskuler perfuzyon parametreleri arasinda (mikrovaskuler rezistans, koroner kapali basinci, koroner akim rezervi, koroner diyastolik akiminin deselerasyon zamani) ileri derecede anlamli (tumunde p<0.001) iliskiler tespit edilmistir (2). Daha sonra benzer hasta gruplarinda benzer sonuclar, basvuru anindaki notrofil sayisi ile invazif olarak tayin edilen koroner akim rezervi ve diyastolik deselerasyon zamani arasinda ileri derecede anlamli (p=0.0004 ve p<0.0001) iliskiler oldugu, diger merkezlerden de bildirilmistir (3).

Lokositlerin epikardiyal rekanalizasyon saglanmis olan AMI'nde mikrovaskuler malperfuzyondaki rollerini isaret eden bir kismi yukarida ozetlenmis deneysel ve klinik calismalar, bu mekanizmalarin tedavi amaci ile etkilenmesi yonundeki dusunceleri uyarmistir. Bu yondeki calismalardan birinde AMI ile basvurup fibrinolitik tedavi uygulanan hastalarda ayrica monoklonal CD18 antikoru (rhuMAb CD18) verilmis ancak primer sonlanim noktasi olan infarkt alaninda plaseboya gore bir fark gosterilememistir (LIMIT AMI trial) (23). Bir diger benzer calismada da (HALT-MI study) CD11/CD18 integrin reseptorlerine karsi gelistirilen Hu23F2G (Luekoarrest) antikorlarinin AMI'u ile basvuran ve primer perkutan koroner girisim uygulanan hastalarda infarkt alani uzerine etkisi arastirilmis yine olumlu bir sonuc alinamamistir.

Iskemi-reperfuzyon modellerinde kompleman sisteminin aktive oldugu uzun yillardir bilinmektedir (24). Komplemanin aktivasyonu sonucu proinflamatuvar urunlerinden C3, C5a ve C5b aciga cikar. C5 lokosit kemotaksisi ve notrofillerde superoksid anyon uretiminin uyaricisi ve vaskuler permeabilitenin artisindan sorumludur. Son olarak AMI'nde mikrovaskuler malperfuzyonu duzeltmeye ve infarktus alanini azaltmaya yonelik antiinflamatuvar uygulamalarda primer perkutan girisime adjuvant olarak kompleman C5 komponentine karsi olusturulan monoklonal antikorlarinin (pexelizumab) etkisi arastirilmis fakat bu genes gapli, randomize calisma da (25) hicbir sonlanim noktasinda (infarkt alani, mortalite), daha once yapilan benzer calismalarda (26, 27) oldugu gibi, bar fark gosterememistir. Birbirini izleyen ve dogrulayan bu negatif sonuclu calismalar lokositlerin reperfuzyon hasarina katilsalar da tek baslarina sonucu belirlemediklerini resmin daha genes gorulmesi gerektigini dusundurmektedir.

Sonuc

Gercekten akut miyokard infarktusu firtinasi sirasinda ve reperfuzyon saglandiginda organizmanin lokal homeostatik ve vital reflekslerinin en ileri duzeyde uyarildigi bar ortamda yanitin lokositler ale sinirli kalamayacagi aciktir. Miyositler, endotel, vaskuler duz kas hucreleri, koagulasyon proteinleri, eritrosit, lokosit ve trombositlerin, bunlarin dolasan ve in situ komponentlerinin gelisen sureglere katilmamasi beklenemez. Hastaligin akut ve kronik donemdeki olumsuz sonuclarini kontrol etmek ve azaltmak icin deginilen patolojik sureclerin nasil kontrol edilebilecegi veya azaltilabilecegi sorusu hala cevapsiz durumdadir. Ortaya cikan iliskiler yumagini veya dugumu cozebilecek ipucunun fibrin(ojen) olabilecegini kuvvetle isaret eden tek calisma yine merkezimizden bildirilmistir (1). Ancak konunun bu yeni yonu tek basina bir yazi konusu olmayi hak edecek niteliktedir. Deginilen calisma ve yurutulmekte olan yan calismalarin sonuclari ile birlikte "reperfuzyon hasari" nin yeniden degerlendirilmesi, hatta "reperfuzyon" yerine belki de "no-perfuzyon" hasarindan bahsedilmesi gerekebilir.

Kaynaklar

(1.) Sezer M, Oflaz H, Goren T, Okcular I, Umman B, Nisanci Y, et al. Intracoronary streptokinase after primary percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2007; 356: 1823-34.

(2.) Sezer M, Okcular I, Goren T, Oflaz H, Nisanci Y, Umman B, et al. Association of hematological indices with the degree of microvascular injury in patients with acute anterior wall myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. Heart 2007; 93: 313-18.

(3.) Takahashi T, Hiasa Y, Ohara Y, Miyazaki S, Ogura R, Miyajima H, et al. Relation between neutrophil counts on admission, microvascular injury, and left ventricular functional recovery in patients with an anterior wall first acute myocardial infarction treated with primary coronary angioplasty. Am J Cardiol 2007;100: 35-40.

(4.) Kannel WB, Anderson K, Wilson PW. White blood cell count and cardiovascular disease: insight from the Framingham Study. JAMA 1992; 267: 1253-6.

(5.) Shoenfeld Y, Pinkhas J. Leukopenia and low incidence of myocardial infarction. N Engl. J. Med 1981; 304: 1606.

(6.) Schlant RC, Forman S, Stamler J, Canner PL. The natural history of coronary heart disease: prognostic factors after recovery from myocardial infarction in 2789 men: the 5- year findings of the coronary drug project. Circulation 1982; 66: 401-14.

(7.) Kostis JB, Turkevich D, Sharp J. Association between leucocyte count and the presence and extend of coronary atherosclerosis as determined by coronary arteriography. Am J Cardiol 1984; 53: 997-9.

(8.) Baron HV, Cannon CP, Murphy SA, Braunwald E, Gibson CM. Association between white blood cell count, epicardial blood flow, myocardial perfusion, and clinical outcomes in the setting of acute myocardial infarction: TIMI 10 substudy. Circulation 2000;102: 2329-34.

(9.) Bagge U, Branemark PI. White blood cell rheology: an intravital study in man. Adv Microcirc 1977; 7: 1-77.

(10.) Craddock PR, Hammerschmidt D, White JG, Dalmosso AP, Jacob HS. Complement (C5a) induced granulocyte aggregation in vitro: a possible mechanism of complement mediated leukostasis and leukopenia. J Clin Invest 1977; 60: 260-4.

(11.) Diacovo TG, Roth SJ, Buccola JM, Bainton OF, Springer TA. Neutrophil rolling, arrest, and transmigration across activated, surface--adherent platelets via sequential action of P-selectin and the beta2--integrin CD11b/CD18. Blood 1996; 88: 146-57.

(12.) de Gaetano G, Cerletti C, Evangelista V. Recent advances in platelet-polymorphonuclear leucocyte interaction. Haemostasis 1999; 29: 41-9.

(13.) Marx N, Neumann FJ, Ott I, Gawaz M, Koch W, Pinkau T, Schomig A. Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 165-170.

(14.) Lefer DJ, Shandelya SML, Serrano CV Jr, Becker LC, Kuppusamy P, Zweier JL. Cardioprotective actions of a monoclonal antibody against CD-18 in myocardial ischemia-reperfusion injury. Circulation 1993; 88 (Part 1):1779-87.

(15.) Meisel SR, Shapiro H, Radnay J, Neuman Y, Khaskia AR, Gruener N, et al. Increased expression of neutrophil and monocyte adhesion molecules LFA-1 and Mac-1 and their ligand ICAM-1 and VLA-4 throughout the acute phase of myocardial infarction: possible implications for leukocyte aggregation and microvascular plugging. J Am Coll Cardiol 1998; 31:120-5.

(16.) Engler RL, Schmid-Schonbein GW, Pavelec RS. Leukocyte capillary plugging in myocardial ischemia and reperfusion in the dog. Am J Pathol 1983; 111: 98-111.

(17.) Romson JL, Hook BGF, Kunkel SL, Abrams GD, Schork AS, Lucchesi BR. Reduction of the extent of ischemic myocardial injury by neutrophil depletion in the dog. Circulation 1983; 67: 1016-23.

(18.) Patel MR, Mahaffey KW, Armstrong PW, Weaver WD, Tasissa G, Hochman JS, et al. for the CARDINAL Investigators. Prognostic usefulness of white blood cell count and temperature in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2005; 95: 614-8.

(19.) Ajay J. Kirtane, Anh Bui, Sabina A. Murphy, Hal V. Barron, C. Michael Gibson. Association of peripheral neutrophilia with adverse outcomes in ST- elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 2004; 93: 532-6.

(20.) Avanzas P, Quiles J, de Sa EL, Sanchez A, Rubio R, Garcia E. Netrophil count and infarct size in patients with acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2004; 97: 155-6.

(21.) Sakuma T, Hayashi Y, Sumii K, Imazu M, Yamakido M. Prediction of short- and intermediate-term prognoses of patients with acute myocardial infarction using myocardial contrast echocardiography one day after recanalization. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 890-7.

(22.) Ragosta M, Camarano G, Kaul S, Powers ER, Sarembock IJ, Gimple LW. Microvascular integrity indicates myocellular viability in patients with recent myocardial infarction: new insights using myocardial contrast echocardiography. Circulation 1994; 89: 2562-9.

(23.) Baran KW, Nguyen M, McKendall GR, Lambrew CT, Dykstra G, Palmeri ST, et al. Double-blind, randomized trial of an anti CD18 antibody in conjunction with recombinant tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction: limitation of myocardial infarction following thrombolysis in acute myocardial infarction (LIMIT AMI) study. Circulation 2001;104: 2778-83.

(24.) Faxon DP, Gibbons RJ, Chronos NAF, Gurbel PA, Sheehan F. HALT- MI investigators. The effect of the CD11/CD18 integrin receptor on infarct size in patients with acute myocardial infarction treated with direct angioplasty: the result of the HALT-MI study. J Am Coll Cardiol 2002; 40:1199-204.

(25.) The APEX AMI Investigators. Pexelizumab for acute ST-elevation myocardial infarction in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2007; 297; 43-51.

(26.) Mahaffey KW, Granger CB, Nicolau JC, Ruzyllo W, Weaver WD, Theroux P, et al; COMPLY Investigators. Effect of pexelizumab, an anti -C5 complement antibody, as an adjunctive therapy to fibrinolysis in acute myocardial infarction. Circulation 2003;108:1176-83.

(27.) Granger CB, Mahaffey KW, Weaver WD, Theroux P, Hochman JS, Filloon TG, et al; COMMA Investigators. Pexelizumab, an anti-C5 complement antibody, as an adjunctive therapy to primary PCI in acute myocardial infarction. Circulation 2003;108: 1184-90.

Murat Sezer, Sabahattin Umman

Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi, Kardiyoloji Anabilim Dali, Capa, Istanbul, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Murat Sezer, Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi, Kardiyoloji Anabilim Dali, Capa, Istanbul Tel.: [phone] Faks: 0212 534 07 68 E-posta: sezerm@@istanbul.edu.tr

Tablo 1. Lokositlerin aterosklerotik sureclerdeki etki mekanizmalari
(9., 10., 11., 12. kaynaklardan yararlanmiltir)

* Salgila diklari proteolitik enzimler ile endotel hasan gelisimine
  ve artmasina neden olabilirler
* Serbest oksijen radikalleri salabilirler
* Kitle etkileri ile mikrovaskuler akimi zorlastirabilirler
* Agregatlar olusturarak viskoziteyi artirabilirler
* Koagulasyon sistemini aktive edebilirler
* Baslamis koagulasyonun kutulesmesine neden olur
* Trombositlere ve fibrinojene macrofaj a dezyon molekul (Mac-1)
  vasitasiyla baglanarak aktif tikaclar olusturabilirler.