Lymphoma and pulmonary involvement in primary Sjogren's syndrome: a case report/Primer Sjogren sendromunda akciger tutulumu ve lenfoma: olgu sunumu.

GIRIS

Primer Sjogren sendromu (SS), kadinlarda daha sik (9:1) gorulen nadir (prevalansi %0-5) [1] bir hastaliktir. Genetik yatkinlik zemininde cevresel faktorlerin etkisiyle gelisen kronik otoimmun bir surecin sonucunda ortaya cikar. Egzokrin salgi bezi hucrelerinin yuzeyinde bulunan bazi proteinler (SS-A gibi) ile bu proteinlere karsi olusan antikorlarin etkilesimi sonucunda bu hucrelerde nekroz ve apoptoz olur. Aciga cikan sitokinler lenfoproliferasyona yol acar [1]. Hastaligin baslica bulgulari agiz ve goz kurulugu (sikka kompleksi) olmakla birklikte diger ic organ tutulumlarina ait bulgular da gorulebilir. Solunum sisteminin subklinik tutulumu %65'e varabilen sikliktadir ancak, olgularin az bir kisminda klinik bulgu saptanir [2]. Akciger tutulumu siklikla trakeobronsiyal kuruluk ve intertisyel pnomoni olarak karsimiza cikar [1]. Tani, prognoz ve tedavisinin belirsizligi acisindan intertisyel pnomoni onemli bir sorundur.

Primer SS seyrinde cesitli siklikta lenfadenopati, hepatomegali, splenomegali tespit edilebilir. Bazi olgularda ise bu lenfoproliferasyonun monoklonalite kazanmasiyla lenfoma gelisir [3].

Bu yazida primer SS ile iliskili intertisyel akciger hastaligi ve nodal marginal zon lenfoma saptanan bir olgu sunulmustur.

OLGU

Kirkalti yasinda kadin olgu, 5 yildir devam eden yaygin vucut agrisi, halsizlik, son iki yildir eforla birlikte artan oksuruk, nefes darligi, agiz kurulugu ve kilo kaybi (6 ayda 10 kg) yakinmalari ile basvurdu. Fizik muayenede, servikal zincirde bilateral en buyugu 2 cm boyutlarinda cok sayida, sol supraklavikuler bolgede 2 cm mobil, sert lenfadenopati mevcuttu. Her iki akciger bazalinde inspiryum ortasinda baslayan ince raller saptandi. Arteryel tansiyon 110/70 mmHg, nabiz dakika sayisi 84/ritmik ve oda havasinda oksijen saturasyonu %97 bulundu. Laboratuvar tetkiklerinde hafif trombositopeni (117000/mm3), hipergamaglobulinemi (2,9 g/dL), ESH (70mm/s) ve laktat dehidrogenaz (491 U/L) duzeyinde yukseklik belirlendi. Akciger grafisinde (Sekil 1) her iki alt zonda retikuler gorunumde opasite artisi, YCBT'de (Sekil 2) bilateral akciger alt loblarda yer yer lineer tarzda dansite artisi goruldu. Solunum fonksiyon ve akciger difuzyon kapasitesi testinde, FEV1: 2500 ml (%82), FVC: 3080ml(%87), FEV1/ FVC: %101, TLco: %51, Kco(Hb): %58 saptandi. Alti dakika yurume testinde desaturasyon mevcuttu (baslangic saturasyonu %96, bitis saturasyonu %90) ve yurume mesafesi 480m tespit edildi. Bronkoskopide endobronsiyal bir patoloji gorulmedi. Bronkoalveolar lavaj sivisi incelemesinde lenfositik alveolit (lenfosit orani %32) saptandi. Transbronsiyal biyopside intraalveolar histiyosit infiltrasyonu (Sekil 3) goruldu. Bu bulgularla deskuamatif interstisyel pnomoni (DIP) tanisi konuldu. ANA, ENA taramasi, Anti DNA, RF ve Anti HCV ve kriyoglobulinler negatif bulundu. Kompleman duzeyleri normal saptandi. Shirmer testinde bilateral goz kurulugu saptandi (sag goz 5mm, sol goz 3mm). Primer SS ve muhtemel lenfoma on tanilariyla minor tukruk bezi biyopsisi ve servikal lenfadenopati eksizyonel biyopsisi yapildi. Minor tukruk bezi biyopsisinde, intrasiner, interlobuler alanlarda gruplar halinde sayilari 50'yi gecen lenfosit ve plazma hucresi infiltrasyonu izlendi. Lenfadenopati eksizyonel biyopsisinde reaktif folikul hiperplazisi ve lenfositoz disinda patolojik bir bulgu gorulmedi. Avrupa uzlasi kriterlerine [4] gore olgumuza primer SS tanisi konuldu. Trombositopeni sebebiyle yapilan kemik iligi biyopsisinde morfolojik olarak nonspesifik bulgular goruldu (hafif retikulin lif artisi, B hucrelerinden baskin lenfositoz). Immunfenotipik incelemede de anlamli bir bulgu saptanmadi. Bu asamada primer SS ve lenfositik alveolit tanisiyla metilprednizolon 1g pulse (3 gun) ve siklofosfamid 1g pulse tedavisi verildi. Ardindan idame tedavisi olarak 1mg/kg metilprednizolon tedavisi verildi. Ikinci siklofosfamid pulse tedavisi oncesinde fizik muayenede sebat eden lenfadenopatiler nedeniyle tekrarlanan boyun lenfadenopati eksizyonel biyopsisinde perifolikuler, interfolikuler alanda lambda hafif zincir baskinligi gosteren plazmositik ve monositik diferansiyasyonlu monositik B hucreli lenfoma (nodal marginal zon lenfoma) saptandi. Hematoloji Bilim Dali ile konsulte edilerek tedavi, lenfoma tedavisine yonelik 6-8 kur COP protokolu (siklofosfamit, vinkristin, prednizolon) ile degistirildi. Intertisyal akciger hastaligina yonelik ek bir immunsupresif tedavi planlanmadi. Olgunun takip ve tedavisi devam etmektedir.

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

TARTISMA

Primer SS olgularinin %45'inde sadece sikka bulgulari mevcuttur. Akciger, bobrek, karaciger, retikuloendotelyal sistem, deri tutulumunun bir veya birkaci hastalik seyrinde gorulebilir. En sik tutulan ic organlar bobrek ve karacigerdir [1]. Otoantikor (ANA ve Anti La) pozitifligi siktir ancak tani icin sart degildir. Boyun radyoterapisi, hepatit C infeksiyonu, AIDS, antikolinerjik ilac kullanimi dislanmasi halinde Tablo 1'de belirtilen kriterlerin en az dordunun varligi primer SS tanisi koydurur [4]. Agiz kurulugu yakinmasi olan olgumuzda eslik eden bir otoimmun hastalik olmadigi belirlenerek minor tukruk bezi biyopsisiyle primer SS tanisi konulmustur. Akciger bulgulari primer SS'nin akciger tutulumu ile iliskilendirilmistir. PSS'de en sik gorulen akciger parankim tutulumu intertisyel pnomonidir (IP) [1,3]. IP klinik, radyolojik ve patolojik bulgulara gore yedi farkli gruba (idyopatik pulmoner fibrozis, NSIP, kriptojenik organize pnomoni, akut IP, respiratuar bronsiyolit, DIP, lenfositik interstisyel pnomoni [LIP]) ayrilir [5,6]. Primer SS'da butun IP cesitleri gorulebilirse de en sik rastlanilan tipi NSIP'dir [7-9]. PSS ve akciger tutulumu olan 33 olgu ile yapilan bir calismada akciger tutulumu olan olgularin %61'inde NSIP, % 12'inde bronsiyolit, %12'inde malign lenfoma, %6'inda amiloidoz, %6'inda ise atelektatik fibrozis tanisi konulmustur [7]. NSIP diger bag dokusu hastaliklarinda da en sik gorulen akciger tutulumu seklidir [10-14]. Ancak bu veriler degerlendirilirken, IP alt tiplerinin ayriminin radyolojik ve patolojik bulgulardaki degiskenlik sebebiyle zor oldugu goz onunde bulundurulmalidir [5,6]. Alt tip ayriminin tedavi ve prognoz degerlendirmesindeki yeri konusunda bilgiler yeterli degildir. Olgumuzun akcigere ait radyolojik ve patolojik bulgulari primer SS'de nispeten daha az siklikla gorulen DIP lehine yorumlanmistir. Primer SS'de selim lenfadenopatiler %50 oraninda gorulebilmekle birlikte olgularin %5'inde lenfoma gelisir [15]. Primer SS'de kriyoglobulinemi, kompleman dusuklugu, tekrarlayan parotis sisligi, bacaklarda dokuntuler gibi bulgular lenfoma olasiliginin artmis olduguna isaret eder [16]. Olgumuzda bu bulgulara rastlanmamistir. Lenfoma histolojik alt tipi olarak mukoza iliskili lenfoid doku (MALT) lenfomasi, nodal marginal zon lenfoma ve yuksek dereceli malign lenfoma daha siktir [15,17]. Ozellikle MALT lenfoma, primer SS ile iliskili akciger tutulumunu taklit edebilir [18]. Klinik ve radyolojik olarak akciger tutulumu olan ve lenfoma tespit edilen olgularda, akciger tutulumunun lenfomaya ait olup olmadiginin histolojik olarak degerlendirilmesi gerekir. Bu durum prognozu degerlendirirken onem tasir. Ito ve arkadaslarinin yaptigi retrospektif bir calismada primer SS ile iliskili akciger tutulumu olan olgularin 5 yillik sag kalimi %84 olarak verilmistir. Oysa bu oran lenfoma tutulumu icin degisken fakat daha dusuktur [19]. Ayirici tanida radyolojik ve histopatolojik farkliliklar yardimcidir. Lenfomanin akciger tutulumu YCBT'de genis parankimal noduller, konsolidasyon ve plevral efuzyon ile karakteristiktir [19]. Bu YCBT bulgulari en sik LIP ile karisir [5]. Akciger parankiminde kistik degisiklikler izlenmesi LIP lehine kabul edilir. Histopatolojik olarak lenfomadaki infiltrasyon monoklonal ozellikteki malign lenfositler tarafindan gerceklestirilir. Bu morfolojik gorunumu deneyimli bir patolog, diger tutulumlardan ayirt edebilir. Fibrozis miktarinin daha az olmasi da lenfoma lehine bir ipucudur. Supheli olgularda immunfenotipleme yapilabilir [7]. Olgumuzda radyolojik ve histopatolojik bulgularla akciger lenfomasi dislanmistir.

Primer SS tedavisinde, ic organ tutulumu yoksa, sikka bulgulari artralji ve myaljiler icin non steroid antiinflamatuar ilaclar veya hidroksiklorokin sulfat yeterli olmaktadir [1]. Ic organ tutulumu varliginda yuksek doz kortikosteroid tedavisi gerekebilir. Bu durumda azatioprin ve metotreksat steroide yardimci olarak kullanilabilecek ajanlardir [20]. Vital organ sorunlarinda siklofosfamid kullanimina basvurulabilir [21]. Standart tedaviye direncli olgularda infliximab gibi tumor nekroz faktor inhibitoru ajanlar ya da anti-CD20 monoklonal antikoru olan rituximab fayda saglayabilir [22,23]. Akciger tutulumu olan olgularda tedavi secimi oldukca belirsizdir. Yuksek doz kortikosteroid tedavisinin yani sira oral veya pulse siklofosfamid ciddi olgularin tedavisinde en sik basvurulan tedavi yontemidir [1,4]. Azotiyoprin de tedavide etkilidir [24]. Lenfoma gelisen olgularda lenfoma tedavisi protokolleri uygulanir.

Sonuc olarak interstisyel akciger hastaligi saptanan olgularda ayirici tanida primer SS dusunulmeli ve oncelikle sikka bulgulari sorgulanmalidir. Sikka bulgulari varliginda otoantikorlar negatif bile olsa histopatolojiye basvurmalidir. Primer SS tanisi konulan hastalarda lenfoma gelisme riski dikkate alinarak takipler surdurulmelidir.

Received: 12. 05. 2007 Accepted: 09. 08. 2007

Gelis Tarihi: 12. 05. 2007 Kabul Tarihi: 09. 08. 2007

KAYNAKLAR

[1.] Robert I Fox. Sjogren's syndrome. Lancet 2005;366:321-31.

[2.] Spyros A Papiris, Maria Maniati, Stavros H Constantopoulos, et al. Lung involvement in primary Sjogren's syndrome is mainly related to the small airway disease. Ann Rheum Dis 1999;58:61-4.

[3.] Voulgarelis M, Dafni UG, Isenberg DA, Moutsopoulos HM. Malignant lymphoma in primary Sjogren's syndrome: a multicenter, retrospective, clinical study by the European Concerted Action on Sjogren's Syndrome. Arthritis Rheum 1999;42:1765-72.

[4.] Vitali C. Classification criteria for Sjogren's syndrome. Ann Rheum Dis 2003;62:94-5.

[5.] Demedts M, Costabel U. ATS/ERS international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J 2002;19:794-6.

[6.] Kim DS, Collard HR, King TE Jr. Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006;3:285-92.

[7.] Isao Ito, Sonoko Nagai, Masanori Kitaichi, et al. Pulmonary manifestations of primary Sjogren's syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:632-8.

[8.] Parambil JG, Myers JL, Lindell RM, et al. Interstitial lung disease in primary Sjogren syndrome. Chest 2006;130:1489-95.

[9.] Yamadori I, Fujita J, Bandoh S, et al. Nonspecific interstitial pneumonia as pulmonary involvement of primary Sjogren's syndrome. Rheumatol Int 2002;22:89-92.

[10.] Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nonspecific interstitial pneumonia/ fibrosis: histologic features and clinical significance. Am J Surg Pathol 1994;18:136-47.

[11.] Kim DS, Yoo B, Lee JS, et al. The major histopathologic pattern of pulmonary fibrosis in scleroderma is nonspecific interstitial pneumonia. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002;19:121-7.

[12.] Kim JS, Lee KS, Koh EM, et al. Thoracic involvement of systemic lupus erythematosus: clinical, pathologic, and radiologic findings. J Comput Assist Tomogr 2000;24:9-18.

[13.] Nagai S, Kitaichi M, Myer J, et al. Long-term follow up of idiopathic NSIP and NSIP associated with systemic sclerosis. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:A135.

[14.] Tansey D, Wells AU, Colby TV, et al. Variations in histological patterns of interstitial pneumonia between connective tissue disorders and their relationship to prognosis. Histopathology 2004;44:585-96.

[15.] Vita S, Boiocchi M, Sorrentino D, et al. Characterization of prelymphomatous stages of B cell lymphoproliferation in Sjogren's syndrome. Arthritis Rheum 1997;40:318-31.

[16.] Sutcliffe N, Inanc M, Speight P, Isenberg D. Predictors of lymphoma development in primary Sjogren's syndrome. Semin Arthritis Rheum 1998;28:80-7.

[17.] Masaki Y, Sugai S. Lymphoproliferative disorders in Sjogren's syndrome. Autoimmun Rev 2004;3:175-82.

[18.] Spyros A Papirisa, Ioannis Kalomenidisb, Katerina Malagaric, et al. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of the lung in Sjogren's syndrome patients: Reappraisal of clinical, radiological, and pathology findings Respiratory Medicine 2007;101:84-92.

[19.] Honda O, Johkoh T, Ichikado K, et al. Differential diagnosis of lymphocytic interstitial pneumonia and malignant lymphoma on high-resolution CT. AJR 1999;173:71-4.

[20.] Bernstein HN. Ocular safety of hydroxychloroquine. Ann Ophthalmol 1991;23:292-6.

[21.] Fox RI. Sjogren's syndrome: current therapies remain inadequate for a common disease. Expert Opin Investig Drugs 2000;9:2007-16.

[22.] Cohen Y, Polliack A, Nagler A. Treatment of refractory autoimmune diseases with ablative immunotherapy using monoclonal antibodies and/or high dose chemotherapy with hematopoietic stem cell support. Curr Pharm Des 2003;9:279-88.

[23.] Steinfeld SD, Demols P, Salmon I, et al. Infliximab in patients with primary Sjogren's syndrome: a pilot study. Arth Rheum 2001;44:2371-5.

[24.] Deheinzelin D, Capelozzi VL, Kairalla RA, et al. Interstitial lung disease in primary Sjogren's syndrome. Clinicalpathological evaluation and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:794-9.

Yazisma Adresi / Address for Correspondence: Nilufer Alpay, Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi, Ic Hastaliklari Anabilim Dali, Istanbul, Turkiye Tel: [phone] Faks: [phone] E-mail: [e-mail]

Nilufer Alpay (1), Gulfer Okumus (2), Esen Kiyan (2), Sevil Kamali (3), Oner Dogan (4), Dilek Yilmazbayhan (4), Levent Tabak (3), Orhan Arseven (3)

(1) Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi, Ic Hastaliklari Anabilim Dali, Istanbul, Turkiye

(2) Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi, Gogus Hastaliklari Anabilim Dali, Istanbul, Turkiye

(3) Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi, Ic Hastaliklari Anabilim Dali, Romatoloji Bilim Dali, Istanbul, Turkiye

(4) Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi, Patoloji Anabilim Dali, Istanbul, Turkiye

Tablo 1. Primer SS tani kriterleri
I-Goz bulgulari (en az bir tanesi)
  3 aydan uzun suredir var olan goz kurulugu
  Tekrarlayan gozde batma hissi
  Gunde 3 defadan fazla suni goz yasi damlasi kullanmak

II-Oral bulgular (en az bir tanesi)
  3 aydan uzun suredir hissedilen agiz kurulugu
  Kuru yiyecekleri yutabilmek icin sivi gida alimi gerekliligi
  Tekrarlayan yutkunma hissi

III-Objektif goz kurulugu bulgulari (en az bir tanesi)
  Schirmer testi
  Rose Bengal

IV-Histopatoloji
  En az 4 lobulde sayilari 50'den fazla lenfositten olusan
  infiltrasyon alanlari

V-Objektif tukruk bezi tutulumu bulgulari (en az bir
tanesi)
  Tukruk bezi sintigrafisi
  Parotis sintigrafisi
  Siyalometri

VI-Laboratuvar bulgulari (en az bir tanesi)
  Anti SS-A ya Anti SS-B
  ANA
Romatoid faktor