Guidelines for use of biological agents in psoriasis: commonalities and differences/Psoriasiste biyolojik ajan kullanim kilavuzlari: ortak noktalar ve farkliliklar.

Giris

Psoriasis, etyolojisinde genetik ve cevresel etmenlerin rol oynadigi, kronik, inflamatuvar immun aracili bir hastalik olup, ulkeden ulkeye ve irklara gore prevalansi %0.5-4.6 arasinda degismektedir (1). Onceleri sadece deriyi ve eklemleri ilgilendiren bir hastalik olarak dusunulurken, son zamanlarda yapilan calismalar isiginda gunumuzde artik, immun aracili ve kardiyovaskuler hastaliklar ile lenfoma ve deri kanserleri gibi onemli komorbiditelerin eslik edebildigi, multisistemik bir hastali k olarak kabul edilmektedir (2,3) Obezite, bozulmus glukoz toleransi, dislipidemi ve hipertansiyon birlikteligi olarak tanimlanan metabolik sendrom prevalansi da, psoriasisli hastalarda yuksektir (4). Bu medikal komorbiditelerin yani sira, psoriasise onemli psikiyatrik/psikolojik komorbiditeler de eslik edebilmektedir (3). Yapilan calismalar, psoriasisin yasam kalitesini, kanser ve kalp hastaligi gibi diger kronik hastaliklara yakin oranda negatif sekilde etkiledigini gostermistir (5). Ozguven kaybi, cinsel fonksiyon bozuklugu, anksiyete, depresyon ve hatta intihara egilim sikligi psoriasisli hastalarda artmistir (6). Ayrica, yasam boyu suren kronik bir hastalik olmasi yaninda, hastalarin bir kisminda uzun sure sistemik tedavi kullanilmasini gerekli kilacak veya ancak hastaneye yatirilarak tedavi edilebilecek kadar siddetli seyredebilmesi nedeniyle de, saglik harcamalari icinde onemli bir yere sahiptir (7).

Psoriasiste tedavi, hastaligin siddetine ve yasam kalitesi uzerine olan etkisine gore, topikal tedaviler, fototerapi ve sistemik tedaviler arasindan secilmektedir. Psoriasisteki mevcut tedavilerin hicbiri kuratif degildir; tedavi ile semptomlarin kontrol altina alinmasi ve hastanin yasam kalitesinin yukseltilmesi amaclanir. Prognozunun onceden tahmin edilemedigi, kronik bir hastalik olmasi nedeniyle psoriasiste tedavi secilirken, tedavinin etkinliginin yaninda, mutlaka uzun donem yan etkileri de goz onune alinmalidir; zira hastaligi n cok siddetli veya sik ataklarla seyrettigi kisilerde, tedavinin yasam boyu surmesi gerekebilmektedir. Iste bu noktada, uzun donem kullanimlarini sinirlayan kumulatif toksisite ve yan etki potansiyelleri, ilac etkilesimleri ve bazi siddetli vakalarda hastalik kontrolu saglayamamalari nedeniyle konvansiyonel tedaviler, psoriasis tedavisinde yetersiz kalabilmektedirler8. Yapilan calismalar, psoriasisli hastalarin %20'sinin tedavi sonuclarindan tatmin olmadigini ve %40'inin agizdan uygulanan tedavilere uyum saglayamadigini ortaya koymustur (9,10).

Psoriasis tedavisinde karsilasilan tum bu sorunlar, arastiricilari farkli etki mekanizmasina sahip, yeni tedavi arayislarina itmistir. Son yillarda yapilan calismalarla, hastaligin oluflum mekanizmasi ndaki gizem perdesi aralanmaya baslanmistir. Proinflamatuvar bir sitokin olan TNF-[alpha]'nin ve T lenfositlerinin, hastaligin etyopatogenezinde onemli rol oynadiklarinin gosterilmesi, bu basamaklara etkili ilaclarin, psoriasis tedavisinde basarili olabileceg ini dusundurmustur (11). Biyolojik ajanlarin psoriasiste kullani lmaya baslanmasi, iste bu arayis ve buluslarin sonucudur. Gunumuzde psoriasis tedavisinde FDA onayi alan biyolojik ajanlar etki mekanizmalarina gore, TNF-[alpha] antagonistleri (etanersept, infliksimab, adalimumab) ve T lenfositleri uzerinden etki edenler (alefasept ve efalizumab) olmak uzere 2 gruba ayrilmaktadirlar (12).

Biyolojik tedavilerin psoriasiste kullanilmaya baslanmasi yakin gecmise dayandigi icin, dermatologlarin bu tedavilerle ilgili klinik deneyimleri henuz yeterli duzeye ulasmamistir. Ozellikle uzun donem etkinlikleri ve guvenirlikleri hakkinda yeterli veri yoktur. Ayrica tedavi maliyetinin yuksek olmasi da karsilasi lan diger bir sorundur. Tum bu nedenlerle bu tedavilerin kontrolsuz kullanimi mutlaka onlenmelidir. Biyolojik tedavi kullanimini sistematik bir duzene sokabilmek icin, bu tedavilerin endikasyonlarinin ve kontrendikasyonlarinin dogru belirlenmesi; kimlere, ne sekilde, nasil bir izlem altinda uygulanacaklari na ve hangi objektif verilere dayanilarak degerlendirileceklerine karar verilmesi gerekmektedir. Psoriasiste biyolojik tedavilerin uzun donem kullanimi hakkinda guvenilir verilerin toplanmasi ancak bu sekilde mumkun olacaktir.

Biyolojik ajanlarin psoriasis tedavisinde ruhsat alarak dunyanin cesitli ulkelerinde kullanilmaya baslanmasi sonucunda, bu ilaclarin kullanimini standartize etme gereksinimi arttirmistir. Bu ihtiyac dogrultusunda cesitli ulkelerin ilgili kuruluslari, kanita dayali literatur verileri ve bu konuda deneyimli uzmanlarin gorusleri isiginda, psoriasiste biyolojik ajan kullanimi uzerine kendi ulusal kilavuzlarini olusturmuslardir: Kanada (13) ( 2004), Avusturya14 (2004), Ingiltere (British Association of Dermatologists (BAD) (12), 2005/National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (15-17), 2006/2008), Almanya (18) (2006), Norvec (19) (2007) ve Amerika Birlesik Devletleri (American Academy of Dermatology (AAD) (3), 2008).

Dunyadaki gelismelerle paralel olarak, ulkemizde de biyolojik ajanlarin siddetli psoriasis tedavisinde yaygin olarak kullanilmaya baslanmasi, beraberinde ulusal bir kilavuz olusturma ihtiyaci ni dogurmustur. Bu ihtiyac dogrultusunda hazirlanan ulkemizin ulusal kilavuzu da bu sayida yer almaktadir.

Psoriasiste biyolojik ajan kullanimi, hergun yeni gelismelerin yasandigi, bilgi ve verilerin surekli yenilendigi, hizla degisim gosteren, dinamik bir alandir. Olusturulan kilavuzlar bu bilgi akisinin hizina yetisememekte, yeni gelismelerin ve calisma verilerinin yayinlanmasiyla birlikte, kisa surede guncelliklerini yitirmektedirler. Bu nedenle derlememizde guncel verilere yer vermek amaciyla, psoriasiste biyolojik ajan kullanimi uzerine ozellikle son yillarda yayinlanmis olan, cesitli ulke kilavuzlarinin ortak noktalarindan ve farkliliklarindan bahsedilmektedir.

Biyolojik Tedaviye Uygunluk Kriterleri

Psoriasisteki uzun donem etkinliklerinin ve guvenirliklerinin henuz yeterli duzeyde bilinmemesi ve yuksek tedavi maliyetleri nedeniyle, biyolojik tedavilerin uygulanacagi hastalar belirli kriterlere gore secilmelidir. Oncelikle, hastanin psoriasisinin objektif olarak degerlendirilmesi gerekmektedir. Gunumuzde bu amacla kullanilan en yaygin olcutler, PASI (Psoriasis Area and Severity Index), BSA (Body Surface Area) ve DLQI (Dermatology Life Quality Index) olarak belirlenmistir (12).

Biyolojik tedaviye uygunluk kriterleri, 2005'te yayinlanan BAD kilavuzunda oldukca ayrintili olarak tarif edilmistir (12). 2007'de yayi nlanan Norvec kilavuzunda da benzer kriterler yer almaktadir (19). Bu kriterlere gore, biyolojik tedaviye uygun olabilmesi icin hastanin, oncelikle siddetli psoriasisi olmalidir. Siddetli psoriasis, PASI skorunun[greater than or equal to]10 (PASI hesaplanamadigi durumlarda BSA[greater than or equal to]%10) ve DLQI skorunun >10 olmasi seklinde tanimlanmaktadir. Kisitlayici akral hastalik, PASI ve BSA skorlarina bakilmaksi zin, siddetli olarak kabul edilmektedir. Hastalik en az 6 aydir siddetli seyretmelidir ve hasta sistemik tedaviye aday olmalidir. Biyolojik tedavinin uygun olabilmesi icin hastaligin siddetli seyretmesi tek basina yeterli degildir. fiiddetli hastaliga ek olarak, asagida belirtilen koflullardan en az birine sahip olunmalidir (12):

--Standart tedaviler (asitretin, siklosporin (CyA), metotreksat (MTX), darbant UVB ve psoralen + UVA fotokemoterapi (PUVA) ile yan etki gorulmus veya yan etki gorulme riski yuksek olmalidir.

--Hasta tarafindan, standart sistemik tedaviler tolere edilememeli veya kullanilamamalidir.

--En az 3 ay sure ile asagidaki dozlarda uygulanan standart tedavilere yanit alinamamis olmalidir: (PASI skorunda veya PASI olculemedigi durumlarda BSA'da <%50 azalma ile DLQI skorunda <5 puan duzelme gorulmesi): siklosporin 2.5-5 mg/ kg/ gun; metotreksat 15 mg/hafta-maksimum 25-30 mg/hafta; asitretin 25-50 mg/gun, 350 seans dbUVB veya 150-200 seans PUVA ile yanit alinmamasi/hizli relaps veya maksimum dozun asilmasi)

--Hastalik, sadece hastaneye yatirilarak kontrol altina alinabilmelidir.

--Hastada sistemik tedavi kullanimini engelleyen siddetli bir komorbidite bulunmalidir.

--Stabil olmayan, yasami tehdit eder tipte (eritrodermik veya pustuler) psoriasis olmalidir.

--Deri hastaligina, British Society of Rheumatology (BSR) TNF-[alpha] antagonistleri ile tedaviye uygunluk kriterlerini dolduran psoriatik artrit eslik etmelidir.

2004'te olusturulan ve BAD kilavuzu ile ayni yil yayinlanan Kanada uzlasi raporu, vucut yuzey alaninin %10'dan daha az tutuldugu (BSA<%10) psoriasisi de, topikal tedavilere direncli olmasi ve infiltrasyonu, eritemi ve skuami fazla plaklarla seyretmesi durumunda orta-siddetli olarak kabul etmektedir (13). Ayrica tutulan vucut yuzey alanindan bagimsiz olarak, yasam kalitesini onemli olcude etkileyen (el veya ayaklari tutarak fonksiyon bozukluguna yol acan; siddetli pruritusa ve rahatsizliga neden olan veya yasam kalitesini ve ozguveni olumsuz etkileyen belirli bolgeleri tutan) psoriasisi de orta-siddetli kategorisine dahil etmektedir (13). Orta-siddetli psoriasiste biyolojik tedavileri, fototerapi ve konvansiyonel sistemik tedaviler ile esit bicimde ilk basamak tedavi secenegi olarak kabul etmesi, Kanada uzlasi raporunun digerlerinden en onemli farkliligidir (13).

NICE, 2006'da etanersept ve efalizumab icin ortak (15), 2008'de ise infliksimab (16) ve adalimumab (17) icin ayri ayri kullanim kilavuzlari yayinlamistir. Bu kilavuzlarin digerlerinden farki, bu 4 biyolojik ajan arasinda bir tercih siralamasi yapmasidir. Konvansiyonel tedavilerin etkisiz oldugu veya kullanilamadigi siddetli psoriasiste, ilk tercih olarak etanersept onerilmekte; ancak etanerseptle hastalik kontrolu saglanamadiginda veya toksisite gelistiginde, farkli bir etki mekanizmasina sahip olmasi nedeniyle, efalizumab kullanilmasi tavsiye edilmektedir (15). Adalimumab da konvansiyonel tedavilerin etkisiz oldugu veya kullani-lamadigi siddetli psoriasiste bir tedavi secenegi olarak sunulmaktadir, ancak direkt olarak etanersepte tercih edilmemektedir; bu iki ajan arasindan hangisinin secilecegi hekimin insiyatifine birakilmistir (17). Infliksimab ise, sadece konvansiyonel tedavilerin etkisiz oldugu veya kullanilamadigi cok siddetli psoriasiste onerilmesiyle, digerlerinden ayrilmaktadir (16).

Biyolojik Tedaviye Yanitin Degerlendirilmesi

NICE, her biyolojik ajan icin, tedaviye baslandiktan belirli bir sure sonra, tedaviye yeterli yanit alinip, alinmadiginin degerlendirilmesini ve sadece tedaviye yeterli yanit alinan hastalarda biyolojik tedaviye devam edilmesini onermektedir (15-17). Bu amacla, The European Medicines Agency (EMEA) tarafindan tarif edilen 'yeterli yanit' tanimini referans almistir (15-17). Bu tanima gore, biyolojik tedaviler ile onerilen tedavi suresi sonunda, PASI 75'e ulasilmasi veya hem PASI 50'ye ulasilip, hem de DLQI skorunda baslangica gore 5 puan azalma saptanmasi, yeterli yanit olarak kabul edilmektedir (15-17).

TNF-[alpha]Antagonistleri

Psoriasiste kullanimi FDA tarafindan onaylanmis olan ve ulkemizde de kullanilan 3 adet TNF-[alpha] antagonisti bulunmaktadir: etanersept (Enbrel[R], Wyeth); infliximab (Remicade[R], Schering- Plough) ve adalimumab (Humira[R], Abbott).

TNF-[alpha] Antagonistleri ile Ilgili Genel Oneriler

TNF-[alpha] antagonistleri ile tedaviye baslanmadan once, her hastadan ayrintili bir anamnez alinmali ve fizik muayene yapilmalidir. Tedavi baslanmadan once bazi laboratuvar testleri yapilmasi onerilmektedir. Medical Board of the National Psoriasis Foundation (NPF) tarafindan yayinlanan uzlasi raporuna gore, bu laboratuvar incelemeleri arasinda karaciger fonksiyon testleri, trombosit sayisini da iceren tam kan sayimi, hepatit serolojisi (ozellikle hepatit B) ve antinukleer antikor (zorunlu degil) Bulunmalidir (20). Tedavi sirasinda her 2-6 ayda bir, tam kan sayimi ve karaciger fonksiyon testleri kontrol edilmelidir (20). Alman kilavuzu ise, tedavi basinda ve etanersept icin tedavi sonrasi 1., 3., 6. ve 8. aylarda; infliksimab icin ise her infuzyondan once, tam kan sayimi ile AST ve ALT bakilmasini onermektedir (18).

BAD kilavuzu daha genis bir laboratuvar calismasi onermektedir; hem tedaviden once, hem de tedavinin 3. ayinda ve sonra her 6 ayda bir, tam kan sayimi, AST ve ALT'ye ek olarak, kreatinin, ure, elektrolitler ve tam idrar tahlili yapilmasini tavsiye etmektedir (12).

Genel olarak bakildiginda, TNF-[alpha] antagonistlerinin kontrendikasyonlari butun kilavuzlarda, benzer sekilde tanimlanmistir (3,12,13,15-19).

--TNF-[alpha] antagonistlerinin aktif ve siddetli infeksiyonlarda kullani lmasi kontrendikedir. Bu nedenle hem tedaviden once, hem de tedavi sirasinda hastalar belirli aralarla mutlaka infeksiyon acisindan sorgulanmalidir. Antibiyotik kullanilmasini gerektirecek siddetteki infeksiyon varliginda, infeksiyon tam olarak iyilesene kadar anti TNF-[alpha] tedaviye mutlaka ara verilmelidir.

--TNF-[alpha] antagonistleri, demiyelinizan hastaliklara neden olabilmekte veya mevcut demiyelinizan hastaligi kotulestirebilmektedirler. Bu nedenle, multipl sklerozda (MS) ve diger demiyelinizan hastaliklarda kullanilmamalidirlar. AAD kilavuzunda digerlerinden farkli olarak, MS gelisme riskinin artmis olmasi nedeniyle, birinci derece akrabalarinda MS bulunan hastalarda da TNF-[alpha] antagonistlerinin kullanilmamasi onerilmektedir (3).

--TNF-[alpha]antagonistleri ile yeni gelisen konjestif kalp yetmezligi (KKY) veya mevcut KKY'nde kotulesme bildirilmistir. Bu nedenle evre III ve IV (New York Heart Association classification) KKY'nde kullanimlari kontrendikedir. AAD kilavuzu ayrica, Evre I ve II hastalarin, ekokardiyografi yaptirmasini ve ejeksiyon fraksiyonlarinin %50'den az bulunmasi durumunda, TNF-[alpha] antagonistleri ile tedaviden vazgecilmesini onermektedir (3).

--Tam olarak tedavi edilmis melanom-disi deri kanseri ve en az 10 yil once tedavisi tamamlanmis maliniteler disinda kalan, malin ve premalin hastaligi olanlarda TNF-[alpha] antagonistleri kullanilmamalidir.

TNF-[alpha] tuberkuloz infeksiyonundan ve reaktivasyonundan korunmada onemli bir sitokin oldugu icin, TNF-[alpha] antagonistleri ile tedavi sirasinda tuberkuloz (TBC) reaktivasyonu gorulebilmektedir. 1998 Ocak-2002 Eylul tarihleri arasinda ABD'nde, infliksimab ile tedavi edilen 233.000 hastanin 335'inde; etanersept ile tedavi edilen 113.000 hastanin ise 39'unda TBC vakasi bildirilmis; infliksimab ile granulomatoz infeksiyon gelisme riski, etanersepte gore 3 kat yuksek bulunmustur (21). Bu nedenle NPF, sistemik ve biyolojik ajanlarla tedavi edilen psoriasis hastalari nda latent TBC infeksiyonu taramasinda izlenecek basamaklari iceren bir uzlasi raporu yayinlamistir (22). Bu rapora gore, anti TNF-[alpha] tedavisi baslanmadan once mutlaka TBC reaktivasyonu icin risk faktorleri arastirilmali ve PPD testi yapilmalidir. 48-72 saat sonra yapilan degerlendirmede, 5 mm veya daha fazla endurasyon gorulmesi pozitif PPD olarak yorumlanmalidir. BCG asisinin yaygin olarak yapildigi bolgelerde, BCG icinde bulunmayan antijenlere karsi immun yaniti degerlendirdikleri icin, Quantiferon TB Gold ve T-SPOT TB testleri, PPD'den daha spesifik bir alternatif olustururlar. Bu testler ile tam kanda, Mycobacterium tuberculosis'e maruz kalarak duyarlanan T hucrelerinin salgiladiklari interferon-gama olculmektedir. PPD'ye gore daha hassas ve duyarli olmalarina ragmen, gunumuzde TNF-[alpha] antagonistleri ile tedavi oncesinde rutin tarama testi olarak onerilmemektedirler. PPD'nin negatif oldugu, immunsupresyondan ve latent TBC infeksiyonundan suphenilmeyen hastalara direkt olarak anti-TNF tedavi baslanabilir. PPD'nin pozitif oldugu veya latent TBC infeksiyonundan suphelenilen durumlarda ise, mutlaka akciger grafisi cekilmelidir. Akciger grafisinde, aktif TBC infeksiyonu ile uyumlu bulgular saptanan hastalarin balgaminda aside direcli bakteri aranmali ve balgam kulturu yapilmalidir. PPD'si pozitif ve akciger grafisi normal olan hastalar ile anormal, ancak stabil grafi bulgulari olup, balgam kulturunde ureme olmayan hastalar, latent TBC infeksiyonu acisindan, 300 mg/gun izoniazid ile 9 ay boyunca profilaksi almalidirlar. Bu profilaksi rejimi, %60-70 orani nda koruyucudur. Anti-TNF tedaviye, ideal olarak 9 aylik antituberkuloz profilaksisi tamamlandiktan sonra baslanmasi onerilse de; cok gerekli durumlarda, profilaksi baslandiktan 1-2 ay sonra yakin izlem altinda da baslanabilir. PPD'si pozitif ve akciger grafisinde aktif TBC infeksiyonu saptanan hastalar ise, ancak 4 ilacli antituberkuloz tedavi ile tam olarak iyilestikleri belgelendikten sonra, anti-TNF ajan kullanabilirler.

NPF ayrica, anti-TNF tedavisi alan hastalarin, yillik PPD testi ile takip edilmesini de onermektedir (22).

Biyolojik tedavi alanlarda asilama konusunda NPF, 2007'de bir uzlasi raporu yayinlamistir (20). Bu hastalarda, gerekli asilarin mumkunse tedavi baslamadan once yapilmasi ve tedavi sirasi nda canli asilardan mutlaka kacinilmasi onerilmistir. Katilimci larin cogu, biyoloijk tedavi alan hastalara her yil inaktif influenza asisi yapilmasi fikrini desteklese de, bu konuda tam bir gorus birligi saglanamamistir.

BAD, Alman ve Norvec kilavuzlarinda gebelik, anti-TNF tedavinin kontrendike oldugu durumlar arasinda yer almaktadir (12,18,19). AAD kilavuzunda ise, etanersept, infliksimab ve adalimumab gebelikte B kategorisinde yer almislardir (3). Gebeliginin ilk uc ayinda etanersept kullanmis olan 25 gebenin bebekleri degerlendirilerek yapilan prospektif bir calismada, bebeklerin sadece birinde yapisal bir anomali olan trizomi 18 saptanmistir; bu gebelik dusukle sonlanmistir (23). 2007'ye kadar literaturde bildirilmis olan, gebeliginin ilk uc ayinda etanersept kullanmis 33 gebenin bebeklerinden sadece 1'inde, major bir konjenital malformasyon olan VATER (vertebral anomaliler, anal atrezi, trakeoozafagial fistul, ozafagial atrezi, renal anomaliler, radial displazi) anomalisine rastlanmistir (23). Gebeliginin ilk uc ayinda infliksimab kullanan 30 gebenin ikisinin bebeginde konjenital malformasyon, birinin bebeginde ise prematurite bildirilmistir; diger gebelerin bebeklerinde konjenital malformasyonlara rastlanmasa da, infliksimab kullanan hastalarin bebeklerinde dusuk dogum agirligi ve prematurite saptanmistir (23). Adalimumabin psoriasis disi endikasyonlar nedeniyle kullani ldigi alti gebe kadinin hepsi miadinda saglikli bebekler do- g urmuslardir (23). Gebelikte, anti-TNF kullanimi hakkinda yeterli veri olmadigi icin, genel olarak tum kilavuzlar, biyolojik tedavi oncesinde dogurganlik cagindaki her kadina gebelik testi yapilmasini ve biyolojik tedavi suresince uygun kontrasepsiyonun saglanmasini onermektedirler. Alman kilavuzu ayrica, infliksimab tedavisi kesildikten sonra 6 ay daha kontrasepsiyona devam edilmesini onermektedir18.

Etanersept

Etanersept, rekombinan bir insan TNF-[alpha] reseptor (p75) proteinidir. Insan TNF reseptor 2'nin ekstraselluler ligand baglayan kisminin (TNFR2/p75), insan IgG1'inin Fc kismina fuzyonu ile olusmustur. Etanersept dimerik yapisindan dolayi iki molekul cozunur ve membrana bagli TNF-[alpha]'ya, yarismali ve yuksek afiniteli olarak baglanir. Bu sekilde, TNF-[alpha]'nin hucre yuzeyindeki reseptorlerine baglanmasini engelleyerek, proinflamatuvar etkilerini bloke eder (3,12,15,18).

Romatolojide 10 yili askin suredir cesitli endikasyonlarda kullani lmaktadir: 1998'de romatoid artritte, 1999'da juvenil romatoid artritte ([greater than or equal to]4 yas), 2002'de hastaligi modifiye edici antiromatizmal ilaclara (DMARD) yanitsiz, eriskinlerdeki aktif ve progresif psoriatik artritte ve 2003'te ankilozan spondilitte FDA onayi almistir. Dermatolojide kullanimi ise daha yenidir; 2004'te sistemik tedavilerin (siklosporin, metotreksat veya PUVA) kullanilamadigi/tolere edilemedigi veya etkisiz oldugu, eriskinlerdeki (>18 yas) orta-siddetli plak psoriasiste kullanimi, FDA tarafindan onaylanmistir (3,15,19).

AAD kilavuzuna ve Kanada uzlasi raporu gore baslangic dozu olarak ilk 12 hafta boyunca, haftada 2x50 mg uygulanmasi onerilmektedir (3,13). NICE kilavuzu ise baslangic dozunu, haftada 2x25 mg olacak sekilde daha dusuk dozda onermektedir (15). BAD kilavuzu, etanerseptin etkisinin doza bagli olmasi nedeniyle, hastanin ihtiyacina gore tedavinin yuksek dozda da baslanabileceg ini ifade ederek, bu konuda acik kapi birakmaktadir (12). Alman kilavuzu da benzer sekilde, hastanin ihtiyacina gore her iki baslangic dozunu da onermektedir (18).

Tum kilavuzlara gore, tedaviye yanit 12. haftada degerlendirilmeli ve ancak yeterli yanit alinmasi durumunda tedaviye devam edilmelidir; devam dozu haftada 2x25 mg olarak belirlenmistir (3,12,13,15,18,19). Etanersept subkutan olarak uygulanmaktadir. AAD kilavuzu, tedaviye araliksiz devam edilmesini onerirken; NICE kilavuzu, 24 haftayi asmayan aralikli kurler seklinde uygulanan tedavilerle etkinligin azalmadigini ve maliyetin daha dusuk oldugunu belirtmistir (3,15). BAD kilavuzu, oncelikle 24 haftayi asmayan kurler seklinde kullanimi onerse de, hastanin ihtiyacna gore tedaviye devam edilebileceginin de altini cizmistir (12).

Tum kilavuzlar, etanerseptin kisa ve uzun donem kullaniminin iyi tolere edildigi konusunda hemfikirdir (3,12,13,15,18,19). En sik rastlani lan yan etki, hafif siddetteki injeksiyon yeri reaksiyonlaridir (3,12,13,15,18,19). Daha nadiren de olsa, infeksiyonlar, tuberkuloz reaktivasyonu, maliniteler, reversibl lupus benzeri reaksiyon, sitopeni, MS, mevcut KKY'nde kotulesme veya yeni ortaya cikan KKY gibi ciddi yan etkiler de bildirilmistir (3,12,13,15,18,19).

Infliksimab

Infliksimab, insan ve fare (%25) kokenli, simerik, monoklonal IgG1 antikorudur. Hem cozunur, hem de membrana bagli TNFa'ya yuksek afinite ile baglanarak, stabil kompleksler olusturur. Bu sekilde hucre yuzeyindeki reseptorlerine baglanmasi engellenen TNF-[alpha], proinflamatuvar etkilerini gosteremez (3,12,16,18).

Infliksimab ilk olarak 1998'de gastroenterolojik bir endikasyon olan, Crohn Hastaligi'nda FDA tarafindan onaylanmistir. Romatolojide kullanilmasi ise, 1999'da eriskin romatoid artritinde FDA onayi almasiyla baslamis; bunu ankilozan spondilit ve psoriatik artrit izlemistir. 2005'te, sistemik tedavilerin (CyA, MTX veya PUVA) kullanilamadigi/tolere edilemedigi veya etkisiz oldugu, eriskinlerdeki (>18 yas) orta-siddetli plak psoriasiste kullaniminin FDA tarafindan onaylanmasiyla dermatolojiyle tanismistir (3,16,19).

BAD kilavuzu infliksimabin, direncli veya stabil olmayan hastalik ile yaygin pustuler psoriasiste tercih edilebilecegini ifade etmistir (12). Buna paralel olarak Alman kilavuzunda da, infliksimabin psoriasis tedavisindeki en guclu ilaclardan biri oldugunun alti cizilerek, orta-siddetli psoriasis vulgaris yaninda, siddetli seyreden ve hizli yanit alinmasi gereken psoriasis tiplerinde de tercih edilmesi onerilmektedir (18).

NICE kilavuzu infliksimabin, ozellikle hizli yanit alinmasi gereken veya hayati tehlike tasiyan cok siddetli psoriasiste kullanilmasi ni onermektedir16. Cok siddetli psoriasis, PASI skorunun [greater than or equal to]20 ve DLQI skorunun >18 oldugu durumlardir16.

AAD, BAD, NICE ve Alman kilavuzlari ortak olarak, infliksimabin psoriasiste 0., 2. ve 6. haftalarda 5mg/kg standart induksiyon tedavisi seklinde baslanmasini ve sadece 10. haftada yeterli yanit alinan hastalarda 8 haftada bir ayni dozda tedaviye devam edilmesini onermektedirler (3,12,16,18). Tedavi 2-3 saatlik IV infuzyon seklinde uygulanmaktadir. AAD ve BAD kilavuzlarinda, idame dozu ve infuzyonlar arasi sure konularinda, hastanin klinik durumuna gore degisiklikler yapilabilecegi ifade edilmistir (3,12).

Infliksimab tedavisi sirasinda gorulen en sik yan etkiler, akut infuzyon reaksiyonlari, serum hastaligi, infeksiyonlar ve gecikmis hipersensitivite reaksiyonlari olarak ifade edilmistir (3,12,13,16,18). Infuzyon reaksiyonlarinin ve serum hastaliginin ilaca karsi antikor gelistiren hastalarda daha sik gorulmesi nedeniyle AAD ve BAD kilavuzlari, devamli infliksimab tedavisi ile birlikte MTX kullanilmasinin antikor olusumunu onleyerek, bu reaksiyonlari n gorulme sikligini azaltabileceginin altini cizmislerdir (3,12).

Daha nadir gorulen yan etkiler arasinda, ciddi infeksiyonlar, tuberkuloz reaktivasyonu, maliniteler (cocuklarda hepatosplenik T hucreli lenfoma), reversibl lupus benzeri reaksiyon, sitopeni, MS, mevcut KKY'nde kotulesme veya yeni ortaya cikan KKY bildirilmistir (3,12,13,16,18).

Adalimumab

Tamamiyle insan kaynakli ilk monoklonal antikor olan adalimumab, TNF-[alpha]'ya spesifik olarak baglanir ve TNF-[alpha]'nin, hucre yuzeyindeki p55 ve p75 reseptorleriyle etkilesimini engelleyerek etki gosterir (3,17).

2002'de romatoid artritte FDA onayi alarak, romatolojide kullani lmaya baslanmistir. O donemden gunumuze kadar gecen sure icinde, ankilozan spondilit, Crohn Hastaligi ve psoriatik artrit endikasyonlarinda da FDA tarafindan onaylanmistir. Dermatolojide kullanimi ise daha cok yenidir. 2008'de, sistemik tedavilerin (CyA, MTX veya PUVA) kullanilamadigi/tolere edilemedigi veya etkisiz oldugu, eriskinlerdeki (>18 yas) orta-siddetli plak psoriasiste FDA onayi almistir (3,17,19).

Tum kilavuzlarda ortak olarak psoriasiste, ilk gun uygulanan 80 mg'lik baslangic dozundan sonra, 1. haftadan itibaren her 2 haftada bir 40 mg'lik subkutan injeksiyonlar seklinde uygulanmasi Onerilmektedir (3,17).

NICE kilavuzu, adalimumabi sadece standart sistemik tedavilerin etkisiz oldugu, siddetli plak psoriasiste onermekte ve klinik etkinligi ile ilgili verilerin yetersiz olusu ile yuksek tedavi maliyeti nedeniyle direkt olarak etanersepte tercih etmemektedir; bu iki ajan arasindan hangisinin secilecegi hekimin insiyatifine bi rakilmistir (17).

AAD ve NICE kilavuzlarina gore, tedaviye yanit 16. haftada de- gerlendirilmeli ve ancak yeterli bulunmasi durumunda tedaviye devam edilmelidir (3,17). Aralikli tedavi seklinde uygulamanin adalimumabin klinik etkinligini dusurdugu gosterildigi icin AAD kilavuzu, tedaviye yanit alinan hastalarda tedavinin arali ksiz devamini onermektedir (3).

En sik rastlanilan yan etki agrili injeksiyon yeri reaksiyonlaridir (3,17). Daha nadir olarak tedavi sirasinda basagrisi, sersemlik, gastrointestinal yan etkiler, stomatit, oral ulserler, karaciger enzimlerinde yukselme, yorgunluk, infeksiyonlar, tuberkuloz reaktivasyonu, maliniteler, reversibl lupus benzeri reaksiyon, sitopeni, MS, mevcut KKY'nde kotulesme veya yeni ortaya cikan KKY de gorulebilmektedir (3,17).

T Lenfositleri Uzerinden Etki Edenler

Gunumuzde, T lenfositleri uzerinden etki eden iki biyolojik ajan, psoriasis tedavisinde FDA tarafindan onaylanmistir: alefasept (Amevive[R], Biogen) ve efalizumab (Raptiva[R], Serono). Ulkemizde alefacept kullanilmadigi icin, derlememizde bu gruba ait ilaclardan sadece efalizumaba yer verilecektir.

Efalizumab

Efalizumab, lokosit fonksiyon antijeni-1 (LFA-1)'in a alt unitesi olan CD11a'ya karsi gelistirilmis olan rekombinan humanize bir IgG1 monoklonal antikorudur. LFA-1'e baglanarak, LFA-1/ICAM-1 (interseluler adezyon molekulu-1) etkilesimini engeller. Bu yolla, T hucre aktivasyonu, vaskuler yataktan dermise T hucre gocu ve dermal T hucrelerinin keratinositlere adezyonu onlenir (3,12,14,15,18).

2003'de, sistemik tedavilerin (CyA, MTX veya PUVA) kullanilamadigi/ tolere edilemedigi veya etkisiz oldugu, eriskinlerdeki (>18 yas) kronik orta-siddetli plak psoriasiste kullanimi FDA tarafi ndan onaylanmistir (3,15,19). 2005'te Avusturya'dan yayinlanan bir uzlasi raporu ile, efalizumabin stabil seyreden orta-siddetli plak psoriasiste etkin, uygulamasi kolay ve iyi tolere edilen bir tedavi oldugu belirtilmis; eritrodermik ve pustuler psoriasis ile psoriatik artritte ise kullanimi onerilmemistir14. AAD ve NICE kilavuzlarinda da benzer uyarilar mevcuttur (3,15).

Tum kilavuzlarda ortak olarak ilk hafta, haftada bir 0.7 mg/ kg ile baslanmasi, ikinci haftadan itibaren haftada bir 1 mg/kg uygulanmasi ve sadece 12. haftada tedaviye yeterli yanit alinanlarda tedaviye devam edilmesi onerilmektedir (3,12-15,18). Efalizumab, subkutan uygulanmaktadir.

NICE kilavuzuna gore efalizumab, ancak etanerseptin etkisiz oldugu, kullanilamadigi veya tolere edilemedigi siddetli plak psoriasiste kullanilmalidir (15).Etki mekanizmalarinin farkli olmasi nedeniyle etanerseptin etkisiz oldugu durumlarda efalizumabin faydali olabileceginin alti cizilmistir (15). Etanerseptle arali kli tedavi sirasinda sik ve kisa surede nuks gelisen hastalarda da efalizumab, iyi bir tedavi alternatifi olarak sunulmustur (15).

AAD kilavuzu, efalizumabin psoriatik artritte etkili olmadigini, hatta efalizumab kullanan hastalarin kucuk bir kisminda psoriatik artritin ortaya cikabilecegini veya mevcut artritin nuks edebilecegini ifade etmistir (3). Yine AAD kilavuzunda, tedavi kesildikten sonra ozellikle tedaviye yanitsiz hastalarda %14 orani nda 'rebound' ortaya cikabileceginin ve tedavi sirasinda psoriasis lezyonlarinda alevlenme gorulebileceginin alti cizilmistir (3). Psoriasiste alevlenme durumunda iki yol izlenebilir; efalizumab tedavisine MTX veya CyA eklenerek devam edilebilir veya efalizumab kesilerek, baska bir sistemik ilac baslanabilir (3). Tedaviye yeterli yanit alinan hastalarda, 'rebound' riski nedeniyle, araliksiz tedavi onerilmektedir (3).

Efalizumab ile tedaviye baslanmadan once, diger biyolojik ajanlarda oldugu gibi, hastadan ayrintili bir anamnez alinmali ve fizik muayene yapilmalidir. Efalizumab tedavisi sirasinda trombositopeni, hemolitik anemi ve pansitopeni bildirildigi icin, tum kilavuzlar ve Medical Board of NPF uzlasi raporu, tedavi oncesinde mutlaka trombositleri de iceren tam kan sayimi yapilmasini onermektedirler (3,12,14,18,20). AAD ve NICE kilavuzlari ilk 3 ay boyunca ayda bir ve sonra her 3 ayda bir; Alman kilavuzu ise, ilk 6 ay boyunca ayda bir ve sonra her 3 ayda bir, trombositleri de iceren kontrol tam kan sayimi yapilmasini onermektedirler (3,15,18). Tedavi baslamadan once ve tedavi boyunca 2-6 aylik aralarla, AST ve ALT duzeyleri de kontrol edilmelidir (3,12,18,20).

AAD ve Alman kilavuzlari, siddetli akut ve kronik infeksiyonlarda efalizumabin kullanilmamasini onermektedirler (3,18).

T lenfositleri uzerinden etki eden biyolojik ajanlarla latent TBC reaktivasyonu bildirilmemistir (22). 2005'te yayinlanan BAD kilavuzunda, latent TBC riskinin yuksek oldugu hastalarda ilk tercih edilecek biyolojik ajanin efalizumab olmasi gerektigi belirtilmistir (12). Ancak T lenfositleri uzerinden etki gosteren biyolojik ajanlarin hafif duzeyde de olsa immunsupresyona yol acmalari nedeniyle, 2008'de yayinlanan NPF uzlasi raporunda, alefasept ve efalizumab kullanacak hastalarin da tedaviden once latent TBC infeksiyonu acisindan PPD ile taranmalari onerilmektedir (22). PPD, tedavi boyunca her yil, yilda bir kere tekrarlanmalidir (20).

NPF, gerekli tum asilarin mumkunse efalizumab baslamadan once tamamlanmasini ve tedavi sirasinda canli asilardan mutlaka kacinilmasi onermistir20. Efalizumab kullananlarda, asiya karsi antikor yanitinda azalma saptanmasi nedeniyle, bu hastalara inaktif influenza asisi yapilmasi tartismalidir (20).

Akut gelisen grip benzeri tablo (baflagrisi, atefl, uflume-titreme, miyalji) efalizumab tedavisinin en sik gorulen yan etkisi olup; 3. dozdan sonra genellikle kaybolur (3,12-15,18).

BAD kilavuzunda, demiyelinizan hastalik varliginda ilk tercih edilmesi gereken biyolojik ajan olarak efalizumab gosterilmistir; ancak AAD kilavuzunda, periferal demiyelinizasyon efalizumabin nadir de olsa, gorulen yan etkileri arasinda sayilmistir (12,3).

AAD kilavuzunda efalizumabin gebelik kategorisi C olarak belirtilmistir (3). Insanlarda, gebelikte kullanimi hakkinda henuz veri yoktur (23). Bu nedenle, tedavi oncesinde mutlaka gebeligin dislanmasi ve dogurganlik cagindaki tum kadin hastalarin tedavi boyunca uygun kontrasepsiyon yontemleriyle korunmasi onerilmistir (3,12,18).

Sonuc

Psoriasiste biyolojik ajan kullanimi ile ilgili kilavuzlar olusturulurken, konuyla ilgili mevcut literatur verileri gozden gecirilmis ve bu konuda deneyimli uzmanlarin klinik tecrubelerinden faydalani lmistir. Bu nedenle kilavuzlar, hazirlandiklari tarihe kadar yasanan gelismeleri icermektedirler. Oysa ki dermatolojide, bilginin surekli yenilendigi en dinamik alanlardan biri hic kuskusuz biyolojik tedavilerdir. Bu durum, buyuk bir emek ve detayli bir calisma urunu olarak ortaya cikan biyolojik ajan kullani m kilavuzlarini, belirli aralarla guncellenmedikleri taktirde, gecerliliklerini yitirme tehlikesiyle karsi karsiya birakmaktadir. Biyolojik tedavilerin ozellikle uzun donem etkinlikleri, yan etkileri ve gebelikte kullanimlari hakkinda henuz yeterli veri olmamasi nedeniyle, kilavuzlarda bu konulara ait net saptamalar yapi lamamasi da karsilasilan diger bir sorundur. Yine de, gunumuze kadar olusturulmus olan psoriasiste biyolojik ajan kullani mi kilavuzlarinin bu konudaki buyuk bir boslugu doldurarak, hekimlere yol gosterdigi aciktir. Dermatologlarin biyolojik tedavilerle ilgili bilgi ve klinik deneyimleri arttikca, akillardaki soru isaretleri silinecek ve buyuk umutlar yuklenen biyolojik ajanlar, psoriasis tedavisindeki gercek yerlerini bulacaklardir.

Kaynaklar

(1.) Lebwohl M: Psoriasis. Lancet 2003; 361: 1197-204.

(2.) Gottlieb A, Chao C, Dann F: Psoriasis comorbidities. J Dermatolog Treat 2008;19:5-21.

(3.) Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, et al.: Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol 2008;58:826-50.

(4.) Gottlieb A, Dann F, Menter A: Psoriasis and the metabolic syndrome. J Drugs Dermatol 2008;7:563-72.

(5.) Rapp SR, et al.: Psoriasis causes as much disability as other medical illnesses. J Am Acad Dermatol 1999;41:401-7.

(6.) Russo PA, Ilchef R, Cooper AJ: Psychiatric morbidity in psoriasis: a review. Australas J Dermatol 2004;45:155- 9.

(7.) Feldman SR, et al.: The economic impact of psoriasis increases with psoriasis severity. J Am Acad Dermatol 1997;37:564-9.

(8.) Finlay AY, Ortonne JP: Patient satisfaction with psoriasis therapies: an update and introduction to biologic therapy. J Cutan Med Surg 2004;8:310-20.

(9.) Stern RS, et al.: Psoriasis is common, carries a substantial burden even when not extensive, and is associated with widespread treatment dissatisfaction. J Investig Dermatol Symp Proc 2004;9:136-9.

(10.) Richards HL, et al.: Patients with psoriasis and their compliance with medication. J Am Acad Dermatol 1999;41:581-3.

(11.) Nickoloff BJ, Nestle FO: Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities. J Clin Invest 2004;113:1664-75.

(12.) Smith CH, et al.: British Association of Dermatologists guidelines for use of biological inteventions in psoriasis 2005. Br J Dermatol 2005; 153: 486-97.

(13.) Guenther L, et al.: Integrating biologic agents into management of moderate-to-severe psoriasis: a consensus of the canadian expert panel. J Cutan Med Surg 2004; 321-37.

(14.) Stingl G, et al.: Konsensus statement: Stellenwert von Efalizumab in der Behandlung der psoriasis. Update, Internationale Zeitschrift fur arztliche Fortbildung 2005;21:1-20.

(15.) National Institute for Health and Clinical Excellence: NICE technology appraisal guidance 103. Etanercept and efalizumab for the treatment of adults with psoriasis. http://www.nice.org.uk/TA103. Published July, 2006.

(16.) National Institute for Health and Clinical Excellence: NICE technology appraisal guidance 134. Infliximab for the treatment of adults with psoriasis. http://www.nice. org.uk/TA134. Published January, 2008.

(17.) National Institute for Health and Clinical Excellence: NICE technology appraisal guidance 146. Adalimumab for the treatment of adults with psoriasis. http://www.nice. org.uk/TA146. Published June, 2008.

(18.) Nast A, et al.: German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res 2007; 299: 111-38.

(19.) The Norwegian Directorate of Health and Social Services: National guidelines for the use of TNF-inhibitors and other biological anti-inflammatory medicines, within rheumatology, gastroenterology and dermatology. http://www.merckserono4psoriasis. net/ULFiles/ Downloads/Norweigian_Guidlines_-_Nasjonale_Faglige_Engelsk.pdf. Published June, 2007.

(20.) Lebwohl M, et al.: From the Medical Board of the National Psoriasis Foundation: Monitoring and vaccinations in patients treated with biologics for psoriasis. J Am Acad Dermatol 2008;58:94-105.

(21.) Wallis RS, et al.: Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004; 38: 1261- 65.

(22.) Doherty SD, et al: National Psoriasis Foundation consensus statement on screening for latent tuberculosis infection in patients with psoriasis treated with systemic and biologic agents. J Am Acad Dermatol 2008;59:209-17.

(23.) Lam J, Polifka JE, Dohil MA: Safety of dermatologic drugs used in pregnant patients with psoriasis and other inflammatory skin diseases. J Am Acad Dermatol 2008; 59: 295-315.

Guzin Ozarmagan, Goncagul Babuna

Istanbul Universitesi, Istanbul Tip Fakultesi, Dermatoloji Anabilim Dali, Istanbul, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Guzin Ozarmagan, Istanbul Universitesi, Istanbul Tip Fakultesi, Dermatoloji Anabilim Dali, Istanbul, Turkiye Tel.: [phone] E-posta: guzino@istanbul. edu. tr