Evaluation of endocrine complications in patients with thalassemia major/Talasemi majorlu vakalarda endokrin komplikasyonlarin degerlendirilmesi.

Giris

Beta talasemi major hemoglobin sentezindeki bozukluk sonucu ciddi anemiye neden olan kalitsal bir bozukluktur. Bu hastalarda uzun donem kan transfuzyonlarina bagli gelisen sekonder hemokromatozis sonucu degisik endokrin komplikasyonlarortaya cikmaktadir (1-7). Buyume geriligi, hipotiroidizm, hipoparatiroidizm, gonadal yetersizlik ve puberte gecikmesi, diabetes mellitus, adrenal yetmezlik, osteoporoz, kardiyak fonksiyon bozuklugu gelisebilmektedir (1-15,20-26). Hipotiroidizm ve diyabet gibi endokrin bozukluklar endokrin bezlerde demir birikimine baglidir (6-11). Puberte gecikmesi primer veya sekonder gonadal yetmezlige baglidir (10-15). Buyume geriligi, kronik hastalikla birlikte bozulmus insulin benzeri buyume faktoru-1 (IGF-1) ve bozulmus buyume hormonu aktivitesine baglidir (16-19). Yapilan bazi galismalarda talasemi majorlu hastalarda %4-24 oraninda glukoz toleransi bozulmus (20-24,26) ve %0-26'sinda diabetes mellitus gelismistir (20-28). Insulin yetersizligi pankreas adacik hucrelerinde demir depolanmasina baglidir (24,29). Yaklasik %60 hastada bir veya daha fazla endokrin bez disfonksiyonu bulunmaktadir (30). Bu komplikasyonlan onlemek icin degisik demir selatorleri kullanilmaktadir. Bir derlemede deferipron ile gergeklestirilen oral demir selasyon tedavisi beta talasemi maj6rlu hastalarda endokrinopatileri onlemede subkutan demir selasyon tedavisi kadar etkili bulunmusur (31).

Bu calismanin amaci merkezimizde beta talasemi major tanisiyla izlenen hastalardaki endokrin komplikasyon sikligini ve uygulanan selasyon tedavileri agisindan farklilik olup olmadigini saptamaktir.

Gerec ve Yontem

Calisma verileri Uludag Universitesi Tip Fakultesi Cocuk Hematoloji Polikliniginde Ocak 1976-Agustos 2008 tarihleri arasinda beta talasemi major tanisiyla takip edilen 44 olgunun dosyalarindan elde edilmistir. Hastalar yas dagilimi agisindan 0-9 yas, 10-19 yas ve 20 yas ustunde olmak uzere 3 gruba ayrilmistir. Olgular aldiklan selasyon tedavileri agisindan 4 gruba ayrilmistir; 1) deferoksamin, 2) deferipron, 3) deferasiroks, 4) deferoksamin ve deferipronu birlikte kullananlar. Bu olgular en az bir yildir bu tedavileri duzenli kullanmaktaydi.

Hastalarin dosya kayitlarindan; adi, soyadi, yasi, cinsiyeti, boyu, agirligi, dogum tarihi, tam tarihi, tedavisi, aylik transfuzyon sayisi, puberte ve guatr evresi, aglik kan sekeri (AKS), serum kalsiyum (Ca), fosfor (P), alkalen fosfataz (ALP) ve demir (Fe) duzeyleri, serum demir baglama kapasitesi (FeBK), ferritin, parathormon (PTH), TSH, TT4, ACTH, kortizol, FSH, LH, ostrojen ya da testosteron duzeyleri, talasemi gen mutasyon analizi ve kemik mineral yogunlugu (KMY) (z-skorlan) degerleri elde edildi. Hasta yaslari desimal yil olarak belirtildi.

Yapilan calismada; KMY z-skorunun -2'nin altinda olmasi osteoporoz, -1 ile -2 arasinda olmasi ise osteopeni, osteoporoz veya osteopenisi olanlar kemik hastaligi olarak kabul edildi. Buyume geriligi; aym yas grubundaki cocuklarin boy ortalamasinin 2 standart sapmasinin altindakiler olarak kabul edildi. Kizlardan 13, erkekierden ise 14 yasini doldurmasina ragmen prepubertal olan ve serum LH, FSH, ostradiol veya testosteron duzeyleri hipogonadotropik veya hipergonadotropik hipogonadizme uyanlar hipogonadizm olgulan olarak kabul edildi. Total T4'u 1-3yas arasi 4,8 mcg/dl'nin alti,3 yas ila puberte arasinda 5,5 mcg/dl'nin alti, puberte ve eriskinde ise 4,9 mcg/dl alti ya da TSH'si prepubertal olgular icin >5,5 [micro]l/ml ve daha sonraki donemler icin ise >4,8 [micro]lU/ml olan olgular hipotiroidi olarak kabul edildi. Serum kalsiyumu dusuk ve fosforu yuksek iken PTH'si dusuk ya da normal olan olgular hipoparatiroidi olarak kabul edildi. Adrenal yetersizlik, sabah 08:00'de olculen bazal ACTH ve kortizol ulcumleriyle degerlendirildi (32).

Tiroid bezi boyutlannin degerlendirilmesi Dunya Saglik Orgutu evrelemesine (Tablo 1 ) (32), puberte evrelemesi Tanner evreleme sistemine gore yapildi (Tablo 2, 3). Verilerin istatistiksel degerlendirilmesi SPSS 16.0 for Windows'la yapilmistir. Kategorik degisken sikliklari arasindaki farklar chi-square testi He arastirildi. Surekli degiskenler icin iki grup arasindaki dagilim student's t testi, normal dagilim gostermeyenlerde Mann-Whitney U testi He karsilastinldi. Ikiden fazla gruplarin karsilastirmasinda ise tek yonlu varyans analizi veya Kruskal Wallis testi kullanildi. Normal dagilim gostermeyen degiskenler icin bagimli iki grup karsilastirilmasinda Wilcoxon testi kullanildi. Degiskenler arasindaki korelasyonlar Pearson korelasyon ve Spearman korelasyon katsayilan kullanilarak hesaplandi. Anlamlilik duzeyi [alpha]=0,05 (p<0,05) olarak alindi.

Bulgular

Talasemi major tanisiyla Cocuk Hematoloji Poliklinigimizden izlenmekte olan 44 hastanin 20'si (%45,5) kiz, 24'u (%54,5) erkek idi. Hastalarin ortalama kronolojik yasi 13,54 [+ or -] 7,32 (2,75-35,2) yil, ortalama tani yasi ise 2,52 [+ or -] 3,25 (0,08-15,33) yil idi.

Talasemili hastalarimizda saptadigimiz endokrinolojik bozukluklar Tablo 4 ve 5'te gorulmektedir. Osteoporoz ve buyume geriligi komplikasyonlan haric tutuldugunda toplam 12 (%27,2) olguda bir ya da birden fazla diger endokrin patolojiler vardi. Osteoporoz, osteopeni ve buyume geriligi dahil edildiginde 40 (%90,9) olguda endokrin patoloji vardi. Endokrin komplikasyon 4 olguda saptanmadi. Olgularin hicbirinde adrenal yetmezlik yoktu.

Tum olgularin ortalama ferritin duzeyi 1976,15 [+ or -] 1494,75 ng/ml olarak saptandi. Olgularin aylik ortalama transfuzyon sayisi 1,46 [+ or -] 0,34 olup;16 (%36,4) tanesi deferoksamin, 5 (%11,4) tanesi yalnizca deferipron, 21 (%47,7) tanesi deferoksamin ve deferipron, 2 (%4,5) tanesi ise deferasiroks almaktaydi.

Yapilan calismada ferritin duzeyi He endokrin komplikasyonlar arasinda iliski saptanmadi (p=0,76) (Tablo 6). Ayrica aylik transfuzyon gereksinimi He endokrin komplikasyonlar arasinda iliski saptanmadi (Tablo 7).

Selasyon tedavisine gore ferritin duzeyleri arasinda anlamli fark bulunmadi (p=0,057) (Tablo 8). Tek deferoksamin alan 16 hastanin ortalama ferritin duzeyi 1856,81 [+ or -] 1102,54 ng/ml iken tek deferipron alan 5 olgunun ortalama ferritin duzeyi 3346,00 [+ or -] 958,57 ng/ml olarak bulundu. Her iki tedaviyi beraber alan 21 hastanin ortalama ferritin duzeyi 1749,52 [+ or -] 1779,22 ng/ml iken sadece deferasiroks alan 2 hastanin ise 1884,25 [+ or -] 372,64 ng/ml saptandi (Tablo 8). Bu calismada tek deferipron alan ve deferoksamin ile deferipronu beraber alan 26 hasta mevcuttu. Bu hastalarin tedavilerine deferipron eklenmeden once bakilan ortalama ferritin duzeyi 4880,26 [+ or -] 4237,18 ng/ml iken; sonra bakilan ortalama ferritin duzeyi 1749,30 [+ or -] 1555,24 ng/ml saptandi (p<0,001). Deferipron kullanim suresi ortalama 30,95 [+ or -] 11,25 ay idi. Farkli selasyon tedavisi alan gruplarla endokrin patolojiler karsilastirildi, istatiksel agidan anlamli fark bulunmadi (p>0,05) (Tablo 8).

Calipada 0-9 yas gurubu ile 10-19 yas gurubu arasinda buyume geriligi acisindan anlamli fark bulundu (p=0.049); 0-9 yas grubunda buyume geriligi olan 3 (%8,3) olgu varken, 10-20 yas gurubu arasinda 11 (%30,6) olgu saptandi.

Hastalarin (0-9 yas) 14'unde (%93,3) osteoporoz veya osteopeni, 9'unda (%60) osteoporoz, 5'inde (%33) osteopeni, 3'unde (%20) buyume geriligi saptanirken hicbirinde hipotiroidi, hipoparatiroidi, adrenal yetmezlik, diabetes mellitus yoktu. Daha buyuk cocuklarin ise (10-19 yas) 16'sinda (%72,2) osteoporoz veya osteopeni, 13'unde (%61,9) osteoporoz,11'inde (%52,4) buyume geriligi, 4'unde (%19) hipogonadizm, 3'unde (%14,3) osteopeni, 2'sinde (%9,5) hipotiroidi ve hipoparatiroidi saptandi. Bu yas grubunda adrenal yetmezlik, diabetes mellitus saptanmadi. Yirmi yas uzeri gruptaki 8 hastanin ise hepsinde (%100) osteoporoz veya osteopeni, Tinde (%62,5) osteoporoz, 3'unde (%37,5) buyume geriligi ve osteopeni, 1 olguda (%12,5) hipotiroidi ve 1 olguda (%12,5) da diabetes mellitus saptandi. Bu yas grubunda adrenal yetmezlik, hipoparatiroidi saptanmadi.

Buyume geriligi, osteoporoz ve osteopeni disinda endokrin patolojisi olmayan 32 hastanin ortalama ferritin degeri 1945,18 [+ or -] 1446,82 ng/ml iken, bir ya da daha fazla sayida endokrin patolojisi olan 12 olguda 2058,75 [+ or -] 1680,00 ng/ml saptandi (p>0,05). Yine, yas gruplari arasinda sadece osteoporoza (p=0,99), osteopeniye (p=0,28) veya kemik hastaligina (p=0,15) sahip olma acisindan anlamli farkyoktu. Kemik hastaligi olan 38 olunun yas ortalamasi 13,7 [+ or -] 7,66 yil iken; kemik hastaligi olmayan 6 olgunun yas ortalamasi 12,5 [+ or -] 7,66 yil idi (p>0,05).

Tartisma

Talasemi majorda siktransfuzyonlara bagli olarak cesitli dokularda demir birikir ve bunun sonucunda da endokrin komplikasyonlar ortaya cikar (5-11). Son yillarda talasemili olgularda tedavi olanaklarinin gelismesi hastalarin yasam surelerini uzatirken, daha yuksek yasam kalitesinde bir hayat surmeleri icin endokrin komplikasyonlarin tam ve tedavisinin onemini daha da artirmistir. Talasemili olgularda sik gurulen endokrin komplikasyonlar sirasiyla buyume geriligi, osteoporoz gibi kemik hastaligi, hipogonadizm, hipotiroidizm, hipoparatiroidizm, diabetes mellitus olarak sayilabilir (32-37).

Calismamizda endokrin komplikasyonlarin siklik acisindan farkli selasyon tedavisi arasinda bir farklfik bulunmadi (p=0,05). Ayrica farkli selasyon tedavileri arasinda da ferritin duzeyi farkli saptanmadi (p=0,05). Bunun nedeni hastalarin ortalama yas grubunun yuksek olmasi, daha once duzensiz selasyon kullanmalaridir. Ancak deferoksamin ile deferipronu beraber kullanan grup kendi icinde incelendiginde tedaviye deferipron eklenmesinin ferritin uzerinde anlamli bir azalmaya yoi actigi gorulmustur (p<0,001). Deferipronun etkin bir selator oldugu degisik calismalarla da kanitlanmistir (40-44).

Calismamizda buyume geriligi dahil edildiginde 22 (%50) hastada an az bir endokrin patoloji varken, Gulerve arkadaslarinin Kayseri'de yaptigi benzer calismada %73 vakada en az bir endokrin patoloji saptanmistir (39). Bizim calismamizda %38 olguda buyume geriligi, %6,8 olguda hipotiroidi, %13 vakada hipogonadizm saptamisken, Gulerve arkadaslari %34 vakada buyume geriligi, %30 vakada tiroid fonksiyon bozuklugu, birer vakada puberte gecikmesi ve duraklamasi saptamistir. Karen ve arkadaslarinin yapmis olduklari calismada 17 olgunun tamaminda en sik gonadal aksta olmak uzere (%70,58) en az bir endokrinolojik anormallik saptanmis iken (45), bizim calismamizda da buyume geriligi ve osteoporozu haric tuttugumuzda en sik olarak gonadal yetersizlik saptanmistir (%13,6).

Bu calismada endokrin patolojiler, buyume geriligi, osteoporoz ile yas gruplari arasinda istatistiksel birliktelik bulunmazken, yasla birlikte komplikasyonlarin arttigr buyume geriligi ve osteoporoz/osteopeni disindaki endokrin patolojilerine sahip tum hastalarin yaslarinin 12.5 yas ve ustu oldugu gozlenmistir (Tablo 5). Melody ve arkadaslarinin yapmis olduklari 342 hastalik cok merkezli arsiv calismasinda; 15 yasindan once tiroid hastaligi, hipoparatiroidi, diabetes mellitus, hipogonadizm saptanmazken, 15 yasindan sonra komplikasyonlarin olustugu ve yasla birlikte arttigi gosterilmistir (46).

Osteoporozve osteopeni: Calismamizda 27 (%61,3) olguda osteoporoz, 11 (%25) olguda osteopeni saptanmistir. Olgularimizda 1,5 yasinda osteopeni, 3,5 yasinda osteoporoz basladigi tespit edilmistir. Talasemili hastalarda osteoporoz sik karsilasilan bir sorundur. Artmis demir yuku, kemik iligi ekspansiyonu nedeniyle olusan kortikal incelme, selator ajanlarin kalsiyum (Ca), fosfor (P) emilimine yaptiklari olumsuz etkiler yaninda bu olgularda siklikla gorulebilen hipogonadizm ve hipoparatiroidi talasemililerde osteoporoz nedenlerini olusturmaktadir (47-49). Bu olgularda osteoblastlar uzerine olumlu etkileri olan IGF-Vin azalmisa duzeyleri ile osteoporoz arasinda guclu iliski bulan calismalar vardir (48,49). Diger calismalarda osteoporoz ve osteopeni gorulme sikligi %90 oraninda bildirilmistir (49,50).

Buyume: Calismamizda 17 (%38,6) olguda buyume geriligi saptanmistir. Bu olgulardaki buyume geriliginin nedenleri olarak; kronik aneminin neden oldugu kronik hipoksemi, artmis eritropoez nedeniyle artmis kalori ihtiyacina ragmen beslenme azligr artmis demir yukunun endokrin hipotalamo-hipofizer duzeyde yaptigi toksisite sonucu olusabilen buyume hormonu eksikligi, hipotiroidi; puberte gecikmesi ve hipogonadizm nedeniyle pubertal buyume hamlesinin yapilamamasi, psikososyal faktorler gibi nedenler sayilabilir (36-39). Flynn ve arkadaslarinin yapmis olduklari 31 hastalik bir calismada 5 (%16,12) buyume geriligi saptanmistir (23). Bizim calismamizda buyume geriligi 6 yasindan sonra saptanmisken, Karen ve arkadaslarinin yapmis oldugu calismada 10 yasindan sonra buyume geriligi gorulmustur (45). Bu da buyume geriliginin yasla birlikte daha cok ortaya ciktigini desteklemektedir.

Hipogonadizm: Calismamizda 6 olguda hipogonadizm (%13,6) saptandi. Gecikmis puberte, talasemili olgularda buyumeyi de etkileyen sikca gorulen endokrin sorunlardan biridir. Italya'da yapilan bir calismada 12-16 yas arasi talasemi majorlu 250 adolesan arasindan kizlarin %38'nin, erkeklerin ise %67'sinin puberte bulgusuna sahip olmadigi saptanmistir (51). Flynn ve arkadaslarinin yapmis oldugu calismada 31 hastanin ucunde (%9,67) klinik hipogonadizm (23), Melody ve arkadaslarinin yapmis oldugu calismada ise %40,35 olguda hipogonadizm saptanmipr (46).

Hipotiroidizm: Olgularimizda hipotiroidizm 12,5 yasindan sonra 3 (%6,8) vakada saptandi. Hipotiroidi genelde ikinci dekatta ortaya cikmaktadir. Tiroid bezinde demir birikimine sekonder ortaya cikan primer hipotiroidi sekonder hipotroididen daha sik gorulmektedir. Talasemili olgularda hipotiroidi gorulme sikligi %6-16 arasinda bildirilmistir (52,53). Turkiye'de yapilmis bir calismada hipotiroidi en erken 10 yasinda saptanmipr (38).

Hipoparatiroidi: Bizim calismamizda 15,5 yasindan sonra 2 (%4,5) olguda hipoparatiroidi saptanmistir. Talasemili hastalarda olusabilen hipoparatiroidi ilk kez 1971 yilinda bildirilmis ve degisik yayinlarda sikligi %3,6 ile %22,5 arasinda rapor edilmistir (23,54-57).

Diabetes mellitus: Calismamizda 44 olgunun birtanesinde diabetes mellitus saptanmistar. Ellis ve arkadaslari (58) yaptiklari bir galismada 4 olgunun postmortem pankreas incelemesinde ileri derecede fibrozis saptamisken, bunlarin yalnizca bir tanesinde yasarken diabetes mellitus tanisi konmustur. Talasemi majorun bilinen bir komplikasyonu olmakla birlikte daha az siklikta ve ileri yasta ortaya cikan bir komplikasyondur. Bu nedenle 10 yasindan buyuk olgulara en az yilda bir kez aclik ve tokluk kan sekeri bakilmalidir. Aclik kan sekeri 100 mg/dl'nin uzerinde ise mutlaka oral glukoz yukleme testi yapilmalidir.

Adrenal yetmezlik: Adrenal yetmezlik talasemililerde olustugunda hayati tehdit edebilen bir durumdur. Bizim galismamizda adrenal yetmezlik saptanmamisken literaturde de cok nadir bildirilmektedir (39,45,59).

Sonuc olarak bu calismada talasemi majorlu olgularda yasla birlikte endokrin komplikasyonlarin arttigi gosterilmistir. Bu hastalar 10 yasindan once buyume geriligi ve osteoporoz,10 yasinda sonra ise hipogonadizm basta olmak uzere diger endokrin komplikasyonlar yonunden yakin izlenmelidir.

Kaynaklar

(1.) Nathan DG. Pioneers and modern ideas: prospective on thalassemia. Pediatrics 1998; 102: 281-3.

(2.) Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med1999; 341: 99-109.

(3.) Porter JB. A risk-benefit assessment of iron-chelation therapy. Drug Saf 1997;17: 407-21.

(4.) Pld JM, Olivieri NF, Thein SL. Management and prognosis. In: Weatherall DJ, Clegg JB, eds. The Thalassaemia Syndromes. London: Blackwell Science 2001; 630-85.

(5.) Propper RD, Cooper B, Rufo RR, et al. Continuous subcutaneous administration of desferoxamine in patients with iron overload. N Engl J Med 1977; 297: 418-23.

(6.) Cavallo L, Licci D, Acquafredda A, et al. Endocrine involvement in children with beta-thalassemia major. Transverse and longitudinal functions. I. Pituitary-thyroidal axis function and its correlation with serum ferritin levels. Acta Endocrinol 1984;107: 49-53.

(7.) Phenekos C, Karamerou A, Pipis P, et al. Thyroid function in patients with homozygous beta-thalassemia. Clin Endocrinol 1984; 20: 445-50.

(8.) Livadas DP, Sofroniadou K, Souvatzoglou A, Boukis M, Siafaka L, Koutras D. Functional insufficiency of thyroid and pituitary gland in beta-homozygous thalassemia with hemosiderosis. Acta Endocrinol 1984; 265S: 43-4.

(9.) Spitz IM, Hirsch HJ, Landau H, Zylber-Haran E, Gross V, Rachmilewitz EA. TSH secretion in thalassemia. J Endocrinol Invest 1984; 7: 495-9.

(10.) Masala A, Meioni T, Gallisai D, et al. Endocrine functioning in multitransfused prepubertal patients with homozygous beta-thalassemia. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58: 667-70.

(11.) Livadas DP, Sofroniadou K, Souvatzoglou A, Boukis M, Siafaka L, Koutras D. Pituitary and thyroid insufficiency in thalassemic hemosiderosis. Clin Endocrinol 1984; 20: 435-43.

(12.) De Sanctis V, Katz M, Wonke B, Tanas R, Bagni B. Gonadal function in patients with beta-thalassemia major. J Clin Pathol 1988; 41:133-7.

(13.) Borgna-Pignatti C, De Stefano P, Zonta L, et al. Growth and sexual maturation in thalassemia major. J Pediatr 1985;106: 150-5.

(14.) Landau H, Gross V, Dagan I, Palti Z, Rachmilewitz EA, Spitz MI. Growth and sexual development before and after sex steroid therapy in patients with thalassemia major. Arch Intern Med 1984;144: 2341-6.

(15.) Pintor C, Loche S, Faedda A, et al. 1984 Sexual maturation and adrenal function in girls with thalassemia. J Endocrinol Invest 1984; 7: 181-4.

(16.) Saenger P, Schwartz E, Markenson AL, et al. Depressed serum somatomedin activity in beta-thalassemia. J Pediatr 1980; 6: 214- 8.

(17.) Pintor C, Cella SG, Manso P, et al. Impaired growth hormone response to GH-releasing hormone in thalassemia major. J Clin Endocrinol Metab 1986; 263-7.

(18.) Li A, Cheng M, Low W. Growth and development in patients with homozygous beta-thalassemia in Hong Kong. Birth Defects 1987; 23: 441-8.

(19.) Tolis G, Politis C, Kontopoulou I, et al. Pituitary somatotropic and corticotropic function in patients with beta-thalassemia on iron chelation therapy. Birth Defects 1987; 23: 449-52.

(20.) Torres FA, Bonduel M, Sciuccati G,et al. Beta thalassemia major in Argentina. Medicina 2002; 62:124-34.

(21.) El-Hazmi M A, AI-Swailem A, AI-Fawaz I, Warsey A S, AI-Swailem A. Diabetes mellitus in children suffering from beta-thalassaemia. J Trop Pediatr 1994; 40: 26.

(22.) Khalifa A S, Salem M, Mounir E, et al. Abnormal glucose tolerance in Egyptian Beta thalassemic patients: Possible association in genotyping. Pediatr Diabetes 2004; 5: 126-32.

(23.) Flynn DM, Fairney A, Jackson D, Clayton BE. Hormonal changes in thalassaemia major. Arch Dis Child 1976; 51:828-36.

(24.) Cario H, Holl RW, Debatan KM, Kohne E. Insulin sensitivity and beta-cell secretion in thalassaemia major with secondary hemochromatosis: assessment by oral glucose tolerance test. Eur J Pediatr 2003; 162:139-46.

(25.) Italian Working Group on Endocrine Complications in Non-endocrine Diseases. Multicentre study on prevalence of endocrine complications in thalassaemia major. Clin Endocrinol 1995; 42: 581-86.

(26.) Chern J P S, Lin Kai-Hsin, Lu Meng-Yao, et al. Abnormal Glucose Tolerance in Transfusion- Dependent [beta]-Thalassemic Patients. Diabetes Care 2001; 24: 850-4.

(27.) Arrigo T, Crisafulli G, Meo A, et al. Glucose tolerance, insulin secretion and peripheral sensitivity in thalassaemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 3: 863-6.

(28.) Rodriguez GC, Ortega AJJ, Alonso JL, et al. Evaluation of the efficacy of chelation therapy with deferoxamine in patients with thalassemia major. Med Clin 1994;102: 721-4.

(29.) Merkel PA, Simonson DC, Amiel SA, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia in patients with thalassemia major treated by hypertransfusion. N Engl J Med 1988; 318: 809-14.

(30.) Aydinok Y, Darcan S, Polat A, et al. Endocrine complications in patients with beta thalassemia major. J Trop Peditr 2002; 48: 50-4.

(31.) Toumba M, Sergis A, Kanaris C, Skordis N. Endocrine complications in patients with Thalassaemia Major. Pediatr Endocrinol Rev 2007; 5: 642-8.

(32.) Firdevs B, Gundz H. Pediatrik endokrinolojide kullanilan kaynak veriler. Kurtoglu S. Pediatrik Endokrinoloji. 1. Basim. Akyseri. Pediatrik Endokrinoloji ve Oksoloji Dernegi Yaymlan; 2003 p.747-807.

(33.) Update On Growth, Reproductive And Endocrine Complications In Thlassemia. Proceeding Of The 9th International Conference On Thalassemia And Hemoglobinopaties, Terrasini (Palermoi Italy) ,2003, Pediatric Endocrinology Rewiew, 2004; 2: 242-322.

(34.) De Sanctis V, Eleftheriou A, Malaventura C; Thalassaemia International Federation Study Group on Growth and Endocrine Complications in Thalassaemia. Prevalence of endocrine complications and short stature in patients with thalassaemia major: a multicenter study by the Thalassaemia International Federation (TIF). Pediatr Endocrinol Rev 2004; 2: 249-55.

(35.) Low LC. Growth, puberty and endocrine function in beta-thalassaemia major. J Pediatr Endocrinol Metab 1997;10:175-84.

(36.) Saka N, Sukur M, Bundak R, Anak S, Neyzi 0, Gedikoglu G. Growth and puberty in thalassemia major J Pediatr Endocrinol Metab 1995; 8: 181-6.

(37.) Aydinok Y, Darcan S, Polat A,et al. Endocrine complications in patients with beta-thalassemia major.J Trop Pediatr 2002; 48: 50-4.

(38.) Mohammadian S, Bazrafshan HR, Sadeghi-Nejad A. Endocrine gland abnormalities in thalassemia major: a brief review. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 957-64

(39.) Guler E, Patiroolu T and et al. Endocrinologic Complications of Thalassemia Major. Turkish Arcives of Pediatrics 1999; 34: 174-81.

(40.) S. Daar. A. V. Pathare. Combined therapy with desferrioxamine and deferiprone in beta thalassemia major patients with transfusional iron overload. Ann Hematol.2006; 85: 315-9

(41.) R. Origa et al. Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassemia major. Haematologica 2005; 90:1309-14.

(42.) Peng CT, Wu KH, Wu SF, et al. Deferiprone or deferoxamine vs. combination therapy in patients with beta-thalassemia major: a case study in Taiwan. Hemoglobin 2006; 30: 125-30.

(43.) Alymara V, Bourantas D, Chaidos A, et al. Effectiveness and safety of combined iron-chelation therapy with deferoxamine and deferiprone. Hematol J. 2004; 5: 475-9.

(44.) Miranda Athanassiou-Metaxa et al. Combined chelation therapywith deferiprone and desferrioxamine in ironoverloaded thalassemia patients. Haematologica. 2004; 89: 55-6.

(45.) Karen 0, Gerdine K and et al. Multiple Hormone Deficiencies in Children with Hemochromatosis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1993; 76: 357-61.

(46.) Melody C, Eric M, et al. Complications of Beta-thalassemia major in North America. Blood 2004;104: 34-9.

(47.) Molyvda-Athanasopoulou E, Sioundas A, Karatzas N, Aggellaki M, Pazaitou K, Vainas I. Bone mineral density of patients with thalassemia major: four-year follow-up. Calcif Tissue Int. 1999; 64: 481-4.

(48.) Soliman AT, El Banna N, Abdel Fattah M, EIZalabani MM, Ansari BM. Bone mineral density in prepubertal children with beta-thalassemia: correlation with growth and hormonal data. Metabolism 1998; 47: 541-8.

(49.) Dresner Pollack R, Rachmilewitz E, Blumenfeld A, Idelson M, Goldfarb AW. Bone mineral metabolism in adults with beta-thalassaemia major and intermedia. Br J Haematol 2000;111: 902-7.

(50.) Brandle M, Galeazzi RL, Morant R, Oesterle M. Osteopenia in beta-thalassemia major. Schweiz Med Wochenschr. 1996; 126:1867-74.

(51.) Borgna-Pignatti C, De Stefano p, Zonta L et al. Growth and sexual maturation in thalassemia major. J Pediatr. 1985; 106: 150-55.

(52.) Zervas A, Katopodi A, Protonotariou A, et al. Assessment of thyroid function in two hundred patients with beta-thalassemia major.Thyroid 2002;12: 151-4.

(53.) Zaino, E. C., Kuo, B., and Roginsky, M. S. Growth retardation in thalassemia major. Annals of the New York Academy of Sciences. 1969; 165.

(54.) Canale VC, Steinherz, P, New M, and Erlandson M. Endocrine function in thalassemia major. Annals of the New York Academy of Sciences 232-3.

(55.) Lassman MN, Genel M, Wise JK, Hendler R, and Felig P. Carbohydrate homeostasis and pancreatic islet cell function in thalassemia. Annals of Internal Medicine 80, 65.

(56.) Gabriele OF. Hypoparathyroidism associate with thalassemia. South Med J.1971; 64: 115-6.

(57.) Chern JP, Lin KH. Hypoparathyroidism in transfusiondependent patients with beta-thalassemia. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 291-3.

(58.) Ellis, J. T., Schulman, I., and Smith, C. H. Generalized siderosis with fibrosis of liver and pancreas in Cooley's (Mediterranean) anemia with observations on the pathogenesis of the siderosis and fibrosis. American Journal of Pathology 1954; 30, 287.

(59.) Gulati R, Bhatia V, Agarwal SS. Early onset of endocrine abnormalities in beta -thalassemia major in a developing country. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13: 651-6.

Birol Baytan, Halil Saglam *, Sahin Erdol **, Aysun Nedime Beyazit **, Taner Ozgur ***, Adalet Meral Gunes, Unsal Gunay

Uludag Universitesi Tip Fakultesi Cocuk Sagligi ve Hastaliklan Anabilim Dali, Cocuk Hematoloji, * Cocuk Endokrinoloji Bilim Dali, Bursa 

** Cocuk Sagligi ve Hastaliklan Anabilim Dali,

*** Cocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dali Bursa, Turkiye

Yansma Adresi/Address for Correspondence:

Dr. Halil Saglam,

Uludag Universitesi Tip Fakultesi

Cocuk Sagligi ve Hastaliklan Anabilim Dah, Cocuk Endokrinoloji Bilim Dah, Gordkle, Bursa, Turkiye

Tek [phone] Faks: [phone]

E-posta: drhaflfludag.edutr

Alindigi Tarih: 09.07.2008 Kabul Tarihi: 11.08.2008

Tablo 1. Dunya Saglik Orgutu (WHO) evrelemesine gore
guatr boyutlarinin derecelendirilmesi (32)

Tiroid Bezi                            Derece

Palpabl degil                            0
Palpabl, gorulmuyor                      Ia
Palpabl, bas ekstansiyonda goruluyor     Ib
Bas normal pozisyonda goruluyor          II
Uzaktan goruluyor                       III

Tablo 2. Kizlarda seks maturasyonu evresi siniflandirilmasi

Evre   Pubik killanma                   Meme gelisimi

1      Prepubertal, pubik killar yok    Prepubertal, duktus dokusu
                                          palpe edilemez
2      Labiumlarda seyrek, duz hafif    Minimal areolar memenin oldugu
         pigmente killanma                meme tomurcugu
3      Mons pubise yayilmis daha koyu   Areolanin disinda meme dokusu
         renkli, kalin, kivircikli
         killar
4      Mons pubise yayilmis daha koyu   Meme tepesinin uzerinde ikinci
         renkli, kalin, kivircikli        bir tepe yapan areolanin
         killar                           varligi
5      Uyluklarin ic kismina yayilmis   Eriskin yapi
         eriskin dagiliminda killar

(Tanner JM: Growth at Adolescence, 2nd ed. Oxford,
England, Blackwell Scientific Publications, 1962)

Tablo 3. Erkeklerde seks maturasyonu evresi siniflandirilmasi

Evre   Pubik killanma        Penis                 Testis

1      Prepubertal, pubik    Preadolesan           Preadolesan
       killar yok

2      Penis koku uzerinde   Hafifce buyumus       Skrotal deride
       seyrek, duz hafif                           koyulasmayla
       pigmente killanma                           birlikte testis ve
                                                   skrotum buyumeye
                                                   baslar

3      Mons pubise           En ve boyda buyume    Testisler buyumeye
       yayilmis daha koyu                          devam eder
       renkli, kalin,
       kivircikli killar

4      Mons pubise           Genisler, glans       Buyume devam eder
       yayilmis daha koyu    penis ve govdede      ve skrotum
       renkli, kalin,        buyume olur           koyulasir
       kivircikli killar

5      Uyluklarin ic         Eriskin boyu          Eriskin boyu
       kismina yayilmis
       eriskin dagiliminda
       killar

(Tanner JM: Growth at Adolescence, 2nd ad. Oxford,
England, Blackwell Scientific Publications, 1962)

Tablo 4. Talasemili olgularimizda saptanan endokrin
komplikasyonlar

Talasemili olgularimizda    Olgu sayilari
saptanan endokrin               n (%)
komplikasyonlar

Osteoporoz veya osteopeni    38 (%86,3)
Osteoporoz                   27 (%61,3)
Buyume geriligi *            17 (%38,6)
Osteopeni                     11 (%25)
Hipogonadizm                  6 (%13,6)
Hipotiroidizm                 3 (%6,8)
Hipoparatiroidizm             2 (%4,5)
Buyume hormonu eksikligi      1 (%2,3)
Tip 1 diabetes mellitus       1 (%2,3)

* Buyume hormonu eksikligi olan bir olgu dahil

Tablo 5. Endokrinolojik patoloji saptanan hastalarin yas,
cinsiyet ve endokrinolojik komplikasyonlarinin dagilimi

Hasta    Yas    Cinsiyet   Endokrin komplikasyon
no

1       1,45     Erkek     Osteopeni
2       2,75     Erkek     Osteopeni
3        3,5      Kiz      Osteoporoz
4       3,75      Kiz      Osteoporoz
5       3,91      Kiz      Osteopeni
6        5,5      Kiz      Osteoporoz
7       6,25      Kiz      Buyume geriligi, osteoporoz
8       6,58      Kiz      Buyume geriligi, osteoporoz
9       6,83      Kiz      Osteoporoz
10      7,75     Erkek     Buyume geriligi, osteopeni
11      7,75     Erkek     Osteoporoz
12      8,58      Kiz      Osteopeni
13      9,58      Kiz      Osteoporoz
14      9,75      Kiz      Osteoporoz

15       10      Erkek     Osteoporoz
16      10,66    Erkek     Osteoporoz
17      11,6      Kiz      Osteoporoz
18      12,5     Erkek     Hipotiroidi
19       14      Erkek     Buyume geriligi, osteoporoz, hipogonadizm
20      14,16    Erkek     Osteopeni, hipotiroidi
21      14,66    Erkek     Buyume geriligi, osteoporoz, hipogonadizm
22      14,83    Erkek     Buyume geriligi, osteopeni
23      15,66    Erkek     Buyume geriligi, osteoporoz, hipoparatiroidi
24      15,91    Erkek     Buyume geriligi, osteoporoz
25      16,25     Kiz      Buyume geriligi, osteoporoz
26      16,5     Erkek     Osteoporoz
27      16,5     Erkek     Osteopeni
28      16,58     Kiz      Buyume geriligi, osteoporoz, hipogonadizm
29      16,91    Erkek     Buyume geriligi, osteoporoz, hipoparatiroidi
30      18,16    Erkek     Buyume geriligi
31      18,41    Erkek     Buyume geriligi, osteoporoz, hipogonadizm
32       20      Erkek     Buyume geriligi, osteoporoz

33       22      Erkek     Buyume geriligi, osteoporoz, buyume hormonu
                             eksikligi
34      22,33    Erkek     Osteoporoz, hipogonadizm
35      22,41     Kiz      Osteopeni
36      22,58    Erkek     Hipotiroidi, osteopeni
37      23,6     Erkek     Buyume geriligi, osteoporoz
38       26       Kiz      Osteopeni
39      28,41     Kiz      Buyume geriligi, osteoporoz
40      35,7      Kiz      Diabetes mellitus, osteoporoz, hipogonadizm

Tablo 6. Ferritin duzeyi ile endokrin komplikasyonlar arasindaki
iliski

                         Olgu         Ferritin duzeyi        p
                        sayisi            (ng/dl)

Hipotiroidi       Var     3      2263,66 [+ or -] 1280,43   0,47
                  Yok     41     1955,12 [+ or -] 1520,93

Buyume geriligi   Var     17     2530,82 [+ or -] 1923,66   0,20
                  Yok     27     1626,92 [+ or -] 1044,10

Osteoporoz        Var     27     1911,37 [+ or -] 1568,51   0,52
                  Yok     17     2079,05 [+ or -] 1410,13

Kemik hastaligi   Var     38     2000,39 [+ or -] 1538,62   0,96
                  Yok     6      1822,66 [+ or -] 1289,82

Hipogonadizm      Var     6      1558,66 [+ or -] 1141,35   0,62
                  Yok     38     2042,07 [+ or -] 1545,26

Tablo 7. Aylik transfuzyon ihtiyaci ile endokrin komplikasyonlar
arasindaki iliski

                         Olgu          Aylik            p
                        sayisi      transfuzyon
                                       sayisi

Hipotiroidi       Var     3             1,50          0,79
                  Yok     41     1,45 [+ or -] 0,36

Buyume geriligi   Var     17     1,58 [+ or -] 0,40   0,065
                  Yok     27     1,37 [+ or -] 0,28

Osteoporoz        Var     27            1,50          0,72
                  Yok     17     1,39 [+ or -] 0,28

Hipogonadizm      Var     6       1,41 [+ or -] 20    0,77
                  Yok     38     1,46 [+ or -] 0,36

Tablo 8. Selasyon tedavisine gore yas ortalamasi, ferritin duzeyi
ve endokrin komplikasyonlar

Tedavi               Yas ortalamasi              Ferritin

Deferoksamin       6,76 [+ or -] 3,41    1856,81 [+ or -] 1102,54
Deferipron        17,28 [+ or -] 4,79    3346,60 [+ or -] 958,57
Deferoksamin ve   16,94 [+ or -] 4,93    1749,52 [+ or -] 1779,22
  deferipron
Deferasiroks      22,64 [+ or -] 18,46   1884,50 [+ or -] 372,64

Tedavi                    Endokrin komplikasyonlar *

Deferoksamin            Hipotiroidizm, hipoparatiroidi
Deferipron                           Yok
Deferoksamin ve   Buyume hormonu eksikligi, hipoparatiroidi,
  deferipron                     hipotiroidi
Deferasiroks           Hipogonadizm, diabetes mellitus

* Osteoporoz veya osteopeni, buyume geriligi haric