Currently developed vaccines/Gelistirilmekte olan viral asilar.

Bilimin gelismesi ile beraber enfeksiyon ajanlarinin tespitinde, tedavisinde ve tespit edilen patojene karsi yeni asilar gelistirilmesinde ilerlemeler saglanmaktadir. Yeni tespit edilen enfeksiyonlar, yeni asi gereksinimlerini dogurmustur. Yeni asi gelistirme calismalarinda en buyuk yardimci, teknolojinin, ozellikle de molekuler teknolojinin, gelismesidir. Teknolojinin gelismesiyle birlikte daha hizli tani koyma ve asilar icin hedef noktalarin tanimlanmasi ve rekombinant ekspresyonuna olanak vermektedir. Boylece hem daha once asi ile immunitenin saglanmasinda sorun yasanan enfeksiyonlar hem de yeni kesif edilen enfeksiyonlar icin asi gelistirilmesine hizla calisilmaktadir. Gunumuzde uzerinde en cok durulan yeni virus asilari Sitomegalovirus, Insan Immun Yetmezlik virusu, Kus Gribi virusu, SARS virusu gibi guncel enfeksiyon ajanlaridir. Bu yazida ulkemizde ozellikle onemli olan Sitomegalovirusu asilariyla ilgi guncel bilgiler verilmistir.

Sitomegalovirus (CMV) Asisi

Sitomegalovirus, tum dunyada yaygin olarak bulunan, her irk, yas ve klinik gecmise sahip bireyleri enfekte eden bir virustur. Gelismekte olan ulkelerde CMV enfeksiyonu genellikle cocukluk caginda kazanilir ve eriskin toplumun hemen tamami virusla enfekte haldedir. Enfeksiyonlarin cogu belirti ve bulgu vermeden (asemptomatik) gecirilmekte ise de, yenidogan ve immun-baskilanmis kisilerde agir, kalici hasarlara, hatta hayati tehdit edebilen hastaliklara neden olabilir. Amerika Birlesik Devletleri'nde her yil 5000 ile 8000 arasinda yenidogan, CMV'e bagli ciddi santral sinir sistemi etkilenimi ile dogmaktadir (1,2). Konjenital CMV enfeksiyonu ise herediter olmayan isitme kayiplarinin en sik nedenidir (3). Ilac Enstutusu (Institute of Medicine) 2000 yilinda, 21. yuzyilda yeni bir asi uretiminde CMV'ye karsi gelistirilecek bir asinin oncelik gerektirdigini vurgulamistir (4). CMV asisinin bu kadar onemli olmasindaki neden ise gebeleri bu virusla enfekte olmaktan koruyacak onlemlerin olmamasi ile birlikte, isitme kaybi uzerine antiviral ajan gansiklovirin minimal etkinliginin yani sira enfekte yenidoganlarin postnatal olarak tedavisinde kullanilacak etkin herhangi bir tedavinin bulunmamasidir (5). Sitomegalovirusuna bagli santral sinir sistemi hastaliklari dogumdan once olusmakta ve gebelik suresince enfeksiyona yonelik profilaktik bir tedavi mevcut degildir.

Gunumuzde konjenital enfeksiyondan korunmak icin kullanilan belirgin bir CMV asisinin bulunmamasina karsin, asinin gelistirilmesinde belirgin bir biyolojik engelin bulunmadigi dusunulmektedir (6). Su anda gorunen tek engel, asi etkinliginin saglanmasi icin asi calismalarinin tasarim ve uygulamalarinin duzenlenmesidir.

Asi olusturulmasinda onemli etkileri olan bir durum ise, primer CMV enfeksiyonlarinin %90'dan fazlasinin dokuntusuz (asemptomatik) seyretmesidir. Dokuntulu hastaliklar asi calismalarinda son nokta olarak kullanilabilir ve toplumun farkinda olmasi ile asi calismalarina talebi buyuk oranda kolaylasmaktadir. Eger CMV enfeksiyonu dokuntuyle seyrediyor olsaydi, o zaman toplum bu hastaligi ve hastaligin onemini fark ederdi. Ayrica dokuntulu hastaliklarin serolojik incelemeye yonlendirmesinin avantajiyla, CMV enfeksiyonunun prevalansi ve insidansi hakkinda yeterli bilgilerimiz gelisirdi. Bu durum, Kadin Dogum uzmanlarinin, CMV enfeksiyonlarini tanima ve yonetmede deneyim kazanmalarina yonlendirir ve ilac firmalari ile farmakoloji endustrisi de asi calismalarina onem verirlerdi. Yani, CMV, dokuntuye neden olsaydi, bugun konjenital enfeksiyonlara engel olacak bir CMV asisi bulunmus olurdu. Benzer sekilde engellerle karsilasmis olan yeni asilardan Human papilloma virus ve Rotavirus asilari goz onune alinacak olunursa, potansiyel engellere karsin CMV asilari ile ilgili basarili gelismeler mumkundur.

CMV Asisinin Su Andaki Durumu

Gunumuzde iki tane CMV asisi ile ilgili faz II calisma bulunmaktadir. Bunlardan birisi ilk kez 1975 yilinda Plotkin ve arkadaslarinin 125 kez pasajlamadan sonra elde ettikleri Towne susu (orjini konjenital olarak enfekte bir infanttan elde edilmis bir sus) ile olusturulan ve o gunden beri devamli gelistirilmis olan asidir (7). Bu klinik calismalarda yaygin olarak kullanilan, guvenilir, canli-attenue bir asidir. Asi susu, yapilan calismalarda saglikli gonullu kisilerde veya immunosuprese kisilerde reaktive olmamakta, etrafa yayilmamakta ve viremiye yol acmamaktadir. Asi tek subkutenoz asi seklinde uygulanmakta, guvenilir ve vahsi-tip susla mukayese edilebilir oranda notralizan antikor uyarmaktadir. Towne susunun olusturdugu antikor seviyeleri, 84 ay veya daha uzun sure (10 yila kadar) korunmaktadir. Klinik calismalarda asinin, renal transplant alicilarini re-enfeksiyon ve reaktivasyondan koruyamamasina karsin, hastayi transplantasyon sonrasi siddetli patolojik hasarlanmadan korumaktadir (8). Towne asisi ayrica hucresel immun cevabi indukledigi gosterilirken hayal kinkligina neden olan sonuclarda elde edilmistir. Gunduz bakim merkezlerine cocuklari giden CMV yonunden seronegatif annelerde Towne asisinin koruyuculugunun asilanmamis annelerden bir farkinin olmadigi gozlenmistir (9). Bu asi ile ilgili duzenleme sorunlari ve genis oranda seropozitif olan toplumda orta derecede etkinlik gostermesi asiyla ilgili gelismeleri duraklatmistir.

Insan denemelerinde kullanilan diger bir asi ise glikoprotein kompleksi (gB) CMV gb/MF59 asisidir (10-12). Bu gB kompleksi, insan CMV'nin zarf glikoproteininin major kompenentidir. Glikoprotein kompleksine karsi gelisen cok sayida insan konvalesent serum antikorlari bulunmaktadir. gB'ye karsi gelisen monoklonal antikorlar hem vahsi-tip virus izolatlarini hem de laboratuvar adapte turleri de notralize etmektedir. Bu gB proteinleri, CHO hucreleri icinde aciga cikmakta ve adjuvant MF/59 ile birlikte verildiginde hayvan ve insanlarda yuksek oranda notralizan antikorlar olusturmaktadir. Hem hayvanlar hem de insanlarda, gB'nin, CMV icin T lenfositlerinin sitotoksik etkisini stimule eden epitoplari mevcuttur. Bu nedenle, gB/MF59 bir subunit asisi icin en uygun aday olarak gorulmektedir. Uc doz gerektirmekte ve eriskin ve infantlarda asi guvenilir ve immunojeniktir (13).

CMV Asi Programlarinin Olusturulmasi

CMV asisinin yapilmasindaki ilk hedef gebeleri primer enfeksiyonlardan korumaktir. Cunku bu tarz enfeksiyonlar cogunlukla fotuste hastaliga neden olmaktadir. Ikinci amac ise transplant yapilacak immun supresyone kisilerin, CMV bulunduran bir organ transplanti durumunda CMV yonunden immun hal almasinin saglanmasidir.

CMV asisini dizayn ederken en onemli faktorlerden biriside yuksek risk gruplarini belirlemektir. Bu gruplardan birisi sosyoekonomik durumu dusuk kadinlardir (14). Bu gruptaki ureme cagindaki seronegatif kadinlarin konjenital enfeksiyon orani %3 veya bilinen bir riski olmayan bir kadina mukayeseyle riskleri 3 kat daha fazladir. Diger bir risk grubu ise gunduz bakimevlerine giden cocuklari olan CMV icin seronegatif olan kadinlardir. Bu grupta enfeksiyon orani yaklasik %8'dir (15).

CMV asisinin daha fazla etki olusturabilmesinin, yenidogan ve oyun cocuklugu caginda yapilmasi ile mumkun oldugu dusunulmektedir, cunku gebelerin primer enfeksiyon kaynagi ev icindeki enfekte kucuk yastaki cocuklar olarak gosterilmektedir (15,16). Iki yasindan kucuk CVM ile enfekte cocuklar, idrar ve sekresyonlan ile 4 yil gibi uzun bir sure virusu yayabilmektedir. Eger asilama ile kucuk yastaki cocuklarindan virus salinimi veya yayilan virus miktan azaltirsa, cocuktan anneye gecis sikligi azaltilabilir veya engellenebilir. Boylece kucuk yastaki cocuklarin asilanmasi ile en ideal olarak CMV elde edilmesini engelleyebilmekte ve hayat boyu immuniteyi induklenmektedir.

Onemli bir nokta ise CD4+T hucrelerinin CMV enfeksiyonunun kontrolunde rol oynamalandir (17). Uzun sureli cevreye CMV salimi yapan kucuk yas cocuklarda CMV-spesifik CD8+ cevabinin normal olmasina karsin CMV-spesifik CD4+ cevaplarinin onemli olcude azaldigi gozlenmistir (18, 19). Transplant hastalarinda klinik semptomlar CMV-spesifik CD4+T hucre oraninda dramatik dusus ile ortaya ciktigi gosterilmistir (20). Bu nedenle kucuk yas cocuklarina yapilan CMV asisinin etkin olabilmesi icin CMV-spesifik CD4+ cevabini induklemesi gerekli olabilir.

Sonuc olarak, yayinlanan CMV asilarina ait calismalarinin analizlerinden cikarilacak bir sonuc ise asi stratejilerinde daha gercekci olan yaklasim, asinin enfeksiyonundan cok hastaligin engellenmesine yonelik olmasidir (21).

Kaynaklar

(1.) Adler SP. Congential cytomegalovirus screening. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 1105-6.

(2.) Fowler KB, Stagno S, Pass RF, et al. The outcome of congenital CMV infection in relation to maternal antibody status. N Engl J Med 1992; 326: 663-7.

(3.) Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening-a silent revolution. N Engl J Med 2006; 18: 2151-64.

(4.) Stratton K, Durch J, Lawrence R. Vaccines for the 21st century: a tool for decision making, vol. 1. Washington, DC: National Academy Press; 2001: 476.

(5.) Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, et al. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr. 2003; 143: 16-25.

(6.) Adler SP. Human CMV vaccine trails: What if CMV caused a rash? J Clin Virology 2008; 41: 231-6.

(7.) Plotkin, S.A. Is there a formula for an effective CMV vaccine? J Clin Virol 2002; 25(Suppl 2): 13-21.

(8.) Plotkin SA, Star SE, Friedman HM, et al. Effect of Towne live virus vaccine on cytomegalovirus disease after renal transplant. Ann Intern Med 1991; 114: 525-31.

(9.) Adler SP, Starr SE, Plotkin SA, et al. Immunity induced by primary human cytomegalovirus infection protects against secondary infection among women of childbearing age. J Infect Dis 1995; 171: 26-32.

(10.) Wang JB, Adler SP, Hempfling S, et al. Mucosal antibodies to CMV glycoprotein B occur following both natural infection and immunization with human cytomegaloviral vaccines. J Infect Dis 1996; 174: 397-492.

(11.) Pass RF, Duliege AM, Boppana S, et al. A subunit cytomegalovirus vaccine based on recombinant envelope glycoprotein b and a new adjuvant. J Infect Dis 1999; 180: 970-5.

(12.) Frey SE, Harrison C, Pass RF, et al. Effects of antigen dose and immunization regimens on antibody responses to a cytomegalovirus glycoprotein b subunit vaccine. J Infect Dis 1999; 180: 1700-3.

(13.) Mitchell DK, Holmes SJ, Burke RL, Duliege M, Adler SP. Immunogenicity of a recombinant human cytomegalovirus (CMV) gB vaccine in seronegative toddlers. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 133-8.

(14.) Fowler KB, Stagno S, Pass RF. Maternal immunity and prevention of congenital cytomegalovirus infection. JAMA 2003; 289: 1008-11.

(15.) Adler SP, Finney JW, Manganello AM, Best AM. Prevention of child to-mother transmission of cytomegalovirus among pregnant women. J Pediatr 2004; 145: 485-91.

(16.) Fowler KB, Pass RF. Risk factors for congenital cytomegalovirus infection in the offspring of young women: exposure to young children and recent onset of sexual activity. Pediatrics 2006; 118: 286-92.

(17.) Sester, U. et al. Differences in CMV-specific T-cell levels and long-term susceptibility to CMV infection after kidney, heart and lung transplantation. Am. J. Transplant. 2005; 5: 1483-9.

(18.) Chen SF, Tu WW, Sharp MA, et al. Antiviral CD8 T cells in the control of primary human cytomegalovirus infection in early childhood. J Infect Dis 2004; 189: 1619-27.

(19.) Tu W, Chen S, Sharp M, Dekker C, et al. Persistent and selective deficiency of CD4+ T cell immunity to cytomegalovirus in immunocompetent young children. J Immunol 2004; 172: 3260-7.

(20.) Elkington, R. et al. Cross-reactive recognition of human and primate cytomegalovirus sequences by human CD4 cytotoxic T lymphocytes specific for glycoprotein B and H. Eur. J. Immunol. 2004; 34: 3216-26.

(21.) Khanna R, Diamond DJ. Human cytomegalovirus vaccine: time to look for alternative options. Trends Mol Med. 2006; 12: 26-33.

Derya Alabaz, Umit Celik

Cukurova Universitesi Tip Fakultesi, Pediatrik Enfeksiyon Bilim Dali Adana, Turkiye

Gelis Tarihi: 17.10.2008

Kabul Tarihi: 29.10.20088

Yazisma Adresi

Correspondence Address

Dr. Derya Alabaz

Qukurova Chiversitesi

Tip Fakultesi Pediatrik

Enfeksiyon

Bilim Dali Adana, Tirkiye

Tel.: [phone]-3832

E-posta: [e-mail]