Biologic agents in psoriasis/Psoriasiste biyolojik ajanlar.

Giris

Son yillarda psoriazis immunopatogenezine ait bilgilerin cogalmasi ile bu hastaliga ozgu ve yan etkiler acisindan daha guvenli tedavilerin gelistirilmesine yonelik calismalar da ivme kazanmistir. Genetik muhendisligini kullanan biyoteknolojik yontemler guvenli ve etkin bir tedavi icin gerekli altyapi ve firsati dogurmus; ortaya cikan rekombinan proteinler biyolojik tedavinin temellerini olusturmustur.

Biyolojik ajanlar, hayvan dokusu veya daha siklikla rekombinan DNA teknikleri ile uretilen ve farmakolojik etkiye sahip proteinlerdir. Biyolojik molekuller normal insan proteinlerini taklit etmek veya dolasan proteinler ya da hucresel reseptorlerle etkilesime girmek amaciyla gelistirilir. Bunlardan 1) rekombinan insan sitokinleri veya buyume faktorleri, 2) monoklonal antikorlar ve 3) fuzyon proteinleri psoriazis tedavisinde aras tirilmaktadir (1). Bu ajanlar rekombinan DNA teknolojisi ile uretildikten sonra proteini kodlayan komplemanter DNA prokaryotik veya okaryotik hucre dizisine aktarilir ve protein-ilacin salgilanmasi saglanir (2). Rekombinan insan proteinleri, normal insan proteinleri veya onlarin kisimlarinin tam replikalari olup hucresel reseptorlerle birleserek etki gosterirler. Etkinlikleri cogunlukla proteinin normal fizyolojik fonksiyonlari ile sinirlidir (2,3). Monoklonal antikorlar ise dolasim veya doku hucre yuzeyinde bulunan proteinlere ozgul olarak baglanan proteinlerdir ve siklikla bu proteinlerin etkisini baskilayarak hastaligin seyrini etkiler. Monoklonal antikor tedavisinin hedefi insan proteinleri oldugundan bu molekuller farkli cinslerde en siklikla da farelerde uretilir. Bu ajanlara karsi insan bagisiklik sisteminin tepkisini azaltmak icin de bu antikorlar "humanize" edilmistir. Diger bir degisle, murin antikorundaki ozgun bolgeler insan immunoglobulinindeki Fc kismina eklenerek insan antikoruna benzer bir protein gelistirilmis ve yari omru ile aktivitesi arttirilmistir (5). Bu gelismeleri takiben insan proteinlerine karsi tamamen insan antikorlari ureten transgenik fareler uretilmistirs. Bu antikorlar hicbir yabanci protein icermediginden insan bagisiklik sistemi tarafindan onlara karsi tepki gosterilmesi beklenmez. Biyolojik tedavideki ucuncu grup ise fuzyon proteinleridir. Fuzyon proteinleri farkli protein kisimlarinin birlesmesi ile olusan molekullerdir. Burada ya bir protein iletoksin birlestirilirya da insan immunoglobulin Fc kismina insan reseptorleri baglanir (4).

Biyolojik ajanlarin sinifi jenerik isimlerindeki son eklerinde belirtilmistir (Tablo 1). Bu isimlendirmelere gore monoklonal antikorlar "-mab" eki ile sonlanir. Bunlar arasinda infliksimab gibi kimerik yapida bulunan antikorlar "-iximab" son ekini alir. Bu kimerik antikorun %75'i insan %25'i ise fare kaynaklidir. Humanize monoklonal antikorlara ornek efalizumabtir ve bu antikorlar "-izumab" son eki ile biter. Bu antikorda %3'den daha az fare kisimlari bulunur. Insan monoklonal antikorlara ornek olarak adalimumab verilebilir ve bu grup "-umab" son eki ile biter. Alefacept ve etanercept gibi reseptor proteinleri ise "-cept" son eki ile taninir (6).

Biyolojik ajanlar psoriazis patogenezinde degisik basamaklara hedeflendirilmistir. Bazi ajanlarin ise birden fazla basamakta etkisi olabilir. Gunumuzde kullanima girmis olan ajanlar iki ana gruba ayrilmaktadir: 1) T hucrelerini veya antijen sunan hucrelere hedefleyen ajanlar (efalizumab, alefacept), 2) Tumor nekrozis faktor-(TNF)[alpha] sitokinini hedefleyen ajanlar (etanercept, infliksimab, adalimumab).

Tum yeni tedavilerde oldugu gibi psoriaziste biyolojik ajanlarin etkinligi ve ozelikle yan etki profili uzun yillar surecek deneyimle kazanilacaktir. Bununla beraber gunumuz bilgi ve gozlemleri biyolojik tedavilerdeki en buyuk avantajin yuksek guvenlik profili oldugunu gostermektedir. Baglandiklari hucre reseptorune ozgu ajanlar olduklari icin klasik sistemik tedavilerde rastlanan coklu organ yan etkilerine yol acmazlar ve endojen protein veya antikorlar gibi metabolize olduklarindan dolayi ilac etkilesimleri beklenmez. Psoriazisin sistemik tedavisinde en onemli sorun bagisiklik sisteminin baskilanmasidir. Biyolojik ajanlarin etkinligi de bagisiklik sisteminde belirli ve ozgun fonksiyonlari baskilayabilme ozelliklerinden kaynaklanir. Gunumuze kadar yapilan calismalar biyoloijk ajanlaria ortaya cikan immun baskilanma riskinin dermatoloji pratiginde kullanilan sistemik ajanlarinkinden daha kotu olmadigini ve harta daha dusuk olabilecegini dusundurmektedir (1).

Bu derlemede halen ulkemizde kullanimda olan dort biyolojik ajana ait guncel bilgiler ozetlenmistir.

T Hucrelerini veya Antijen Sunan Hucreleri Hedefleyen Ajanlar

Bu grup icinde ulkemizde efalizumab bulunmaktadir.

Efalizumab

Etki mekanizmasc Efalizumab (Raptiva[R]) humanize IgG1 monoklonal antikoru olup T hucre yuzeyinde bulunan CD11a molekulune baglanarak onu bloke eder. T hucre yuzeyindeki CD11a ve CD18 proteinleri lenfosit fonksiyonu ile iliskili antijen-1 (LFA-1) heterodimerini olusturmaktadir. Bu yapi lenfositlerin diger hucrelere tutunmasinda onemli role sahiptir. Efalizumab LFA-1 yapisindaki CD11a kismina baglanarak bu yapisinin; antijen sunan hucreler, vaskuler endotelyal hucreler ve keratinositlerdeki karsiligi olan ve onemli bir hucre yuzey adezyon molekulu olan ICAM-1 ile etkilesimini engeller (7). Boylece efalizumab psoriazisin inflamatuvar yolaginda uc kritik noktayi durdurur: 1) Patojenik T hafiza hucrelerini tetikleyen ikincil sinyalin engellenmesi, 2) T hucrelerin damar yapilarina tutunmasi ve gecisinin engellenmesi, 3) Keratinositlerin T hucreler tarafindan aktivasyonu ile inflamatuvar sitokin uretiminin durdurulmasi (8-9).

Endikasyon. Efalizumab sistemik ilac veya fototerapi adayi olan yetiskinlerde orta-siddetli kronik plak tip psoriazis tedavisinde FDA onayini 2003 yilinda almistir. Demyelinizan hastalik veya latent tuberkuloz riski yuksek olan hastalarda diger biyolojik ajanlar arasinda en uygun secenektir (10,11). Guncel bir olgu serisi ile faz IV randomize, plasebo- kontrollu bir calisma el ve ayak psoriazisi olan hastalarin tedavisinde etkinligini bildirmektedir (12,13). Hasta seciminde psoriatik artrit semptomlarina etkisi olmadigi goz onunde bulundurulmalidir (14).

Dozaj. Efalizumab icin onerilen dozaj ilk harta icin 0.7 mg/kg subkutan (s.c.) enjeksiyon olup takip eden 11 harta boyunca ise 1 mg/kg s.c. (bir enjeksiyonda maksimun dozaj 200 mg) olarak uygulanir. 12 harta icinde PAS150 cevabina ulasilamazsa tedavi kesilmelidir cunku rebound riski cevapsiz hastalarda yuksektir.

Etkinlik calismalari: Efalizumab ile klinik yanit 2-4 harta sonra ortaya cikmaktadir. Bircok faz III calismalari efalizumab ile 12 haftalik tedavi sonunda hastalarin %27-39'unda PAS175'e ulasildigini gostermektedir (15-27). Tedavi suresi 24 aya uzatildiginda PAS175'e ulasan hasta orani %44'e Yukselmektedir (17,22). Efalizumab kullanan hastalarda uzun sureli tedavi sonrasi etkinlik artmaya devam etmektedir ve hastalik daha stabil hale gelir (28). Uc yillik acik etiketli, randomize olmayan bir calismada tedaviye cevap verdigi icin idame tedavisine alinan ve beraberinde UV fototerapisi veya topikal kortikosteroid kullanimina izin verilen hastalarin %44-50'sinde PAS175 orani korunmustur (20,221).

Laboratuvar Izlemi. 1/500-1000 hastada trombositopeniye (10) (<52.0000/[micro]L) daha nadiren de pansitopeni ve hemolitik anemiye rastlanilabildiginden tedavi oncesi kontrol amacli tam kan sayimi yapilmalidir. Takiben ilk 3 ayda aylik ve sonrasinda her 3 ayda bir tam kan sayimi kontrol edilir. Tedavi oncesi hasta degerlendirmede aktif enfeksiyonlar ekarte edilmeli ve karaciger fonksiyon testleri de kontrol edilmelidir. Bu test 3.ayda tekrarlanir. Opsiyonel olarak akciger filmi ve/veya PPD testi, dogurgan cagdaki bayanlarda [beta]-insan koriyonik gonadotropin ([beta]-HCG) testi istenebilir.

Klinikizlem ve yan etkiler. Efalizumaba bagli gorulen yan etkiler tedavi suresi ile artis gostermemektedir (29). Sik gorulen yan etkiler arasinda ozellikle ilk doz sonrasinda basagrisi, titreme, myalji, ates, alkalin fosfataz duzeyinde artis, bulanti ve kusma bulunur (16,19,27). Bazi arastirmacilar ilk dozdan once asetaminofen veya ibuprofen kullanimini onermektedir (31). Bu semptomlar genellikletedavinin 3. haftasindan sonra geriler (32). Efalizumab psoriatik artritin tedavisinde etkili olmadigi gibi tedavi sirasinda az oranda hartada psoriatik artrit semptomlari ortaya cikabilir veya alevlenebilir (14). Hafif eklem agrilarinin varliginda tedaviye non-steroidal antunflamatuvar tedaviler veya daha siddetli durumlarda metotreksat eklenebilir. Hastalarin sadece %0.3'u artralji nedeniyle tedaviyi birakmaktadir (28). Efalizumab tedavisinin birden kesilmesi ile %14 oraninda (cevapsiz olan hastalarin %72'sinde) rebounda rastlanabilmektedir (23,24,32). Bu durumda ilaci birden kesmek yerine "gecis tedavisi" benimsemek ve klasik sistemik ajanlardan biri ile bir sure kombine ettikten sonra efalizumabi kesmek rebound riskini en aza indirgeyebilir (7). Efalizumab tedavisinin ozellikle ilk 6-12 haftalarinda ve %3 oraninda psoriaziste alevlenmelere rastlanabilir. Bu durum hem cevap veren ve hem de vermeyen hastalarda gelisebilmektedir (8). Jeneralize inflamatuvar alevlenme gosteren hastalarda tedaviye hizli etki eden klasik sistemik tedavi ajanlarindan biri ornegin siklosporin ya da metotreksat e klenerek hasta 4 harta boyunca yakindan takip edilir. Bu sure icinde klinik yanit alinamazsa efalizumab tedavisi kesilerek klinik tablonun siddetine gore tek basina klasik sistemik ajanlarla veya TNF-[alpha] inhibitorleri ile tedaviye devam edilebilir. Ozellikle tedaviye cevap veren hastalarda efalizumab tedavisinin ilk 4-8 haftasinda gecici papuler bir dokuntu ortaya cikabilmektedir. Bu dokuntuye siklikla boyun, govde ve fleksural alanlarda rastlanir. Efalizumab tedavisini kesmeden topikal kortikosteroid veya UV fototerapisi eklemek dokuntunun kontrol altina alinmasini saglar (28). Tedavi kesildikten sonra ortalama relaps suresi 9-10 haftadir (30). Efalizumab tedavisi ile ciddi enfeksiyon ve malinite gelisim riski kontrol grubunkinden farkli bulunmamistir (33,34).

Efalizumab tedavisi bu ajana asiri duyarliligi olanlarda kontraendikedir. Tedavi oncesinde ve sirasinda canli, attenue-canli ve aseluler asi uygulamalari da kontraendikedir. Yasli, immun baskilanmis, trombositopenik, malinite veya aktif enfeksiyon oykusu olan ve canli asi vurulan hastalarda kullanimi uygun degildir. Efalizumab'in gebelik kategorisi C'dir ve gebelik durumunda hemen kesilmelidir (35).

Tumor Nekrozis Faktor-(TNF)[alpha] Sitokinini Hedefleyen Ajanlar

TNF-[alpha], T lenfositleri, makrofajlar ve keratinositler tarafindan uretilen pro-inflamatuvar bir sitokindir ve psoriatik deride yuksek miktarda bulunmustur. Interlokin (IL)-1, IL-6 ve IL-8 dahil sitokinlerin uretimini uyarir, transkripsiyon faktoru kapa beta'yi up-regule eder ve keratinosit cogalmasini saglar. Tum bu sinyaller deri ve eklemler basta olmak uzere bircok organda patolojik inflamasyona yol acabilir. TNF-[alpha], notralizasyonu ile psoriazis ve psoriatik artrit patofizyolojisindeki inflamatuvar kaskad bozulmus olur (36). Bununla beraber, bu sitokin dogal immunitede ve Dogal oldurucu/CD8 lenfosit aracili tumor hucre yikiminda gorev aldigindan TNF-[alpha] inhibitorlerinin guvenlik profilleri enfeksiyon ve malinite riski acisindan takip altindadir (8,36,38). Bu grup icinde yer alan tum ajanlar ulkemizde bulunmaktadir. TNF-[alpha] inhibitorleri icin Amerikan Ulusal Psoriazis kurulusunun genel onerileri Tablo 2'de ozetlenmistir (31).

Etanercept

Etki mekanizmasc Etanercept TNF-[alpha] reseptorunun hucre disi ligand baglayici domainleri olan p75 subuniti ile ona bagli insan IgG1 Fc parcasini iceren cozunur fuzyon proteinidir (37). Dimer yapisindaki ilac vucutta bulunan monomerik yapidaki reseptorlere Turkderm 2008; 42 Ozel Sayi 2: 66-73 dogal TNF-[alpha]'dan 50-1000 kat yuksek afinite gosterir. Etanercept sadece cozunur TNF-[alpha],'a baglanir, hucre membranina bagli olana etkisi yoktur. Ayrica etanercept TNF-[beta] (lenfotoksin-[alpha])'a baglanir. Yakin zamandaki calismalar etanerceptin TNF-[alpha],'i bloke ederken TH17 yolagini da baskiladigini gostermektedir (39).

Endikasyon. Etanercept 2004 yilinda kronik orta siddetli psoriazis endikasyonunda FDA onayini almistir. Ayrics romatoid artrit, psoriatik artrit, juvenil romatoid artrit (4 yas uzerinde) ve ankilozan spondilit tedavisinde de onaylanmistir (8,31). Bir k ontraendikasyon olmadikca psoriatik artritin eslik ettigi stabil orta-siddetli psoriazis hastalarinda tercih edilmelidir (10).

Dozaf: Etanerceptin psoriazisdeki dozaji diger endikasyonlarindan farklidir. Onaylanmis tedavi semasi ilk 12 harta hartada iki kez 50 mg s.c. (100 mg/hft) ve takiben 50 mg/haftadir. Ilk 12 hartada PAS150 duzeyine ulasmayan hastalarda tedavi kesilmelidir (35). Tedavi kesildiginde rebound riski minimaldir ve hastalara gereksinim oldukca tedavi tekrar baslanabilir (8). Pediatrik olgularda (4-17 yas) dozaj haftalik 0.8 mg/kg (maksimum 50 mg)'dir (31).

Etkinlik calismalar: Etanercept ile klinik yanit 4-8 harta icinde ortaya cikmaktadir. Etanerceptin etkinligi bircok klinik calismada gosterilmistir (40-44). Onikinci hartada 50 mg/hft etanercept tedavisi alan gruptaki hastalarin %34'unde ve 100 mg/hft alan hastalarin %49'unda PAS175'e ulasilmistir (plasebo grubunda %4) (44,45). Klinik cevap tedavi suresi uzadikca artmaktadir. 24. hartada hartada iki kez 50 mg alan grupta %59 ve hartada iki kez 25 mg alan grupta %44 oraninda PAS175'e ulasilmistir (45,46). 12 harta sonunda hartada iki kez 50 mg alan hastalarin bazilarinda doz hartada iki kez 25 mg'a inildiginde klinik yanitta bir azalma gorulebilir. Aralikli tedavi ile devamli tedaviyi karsilastiran bir calismada 24. harta sonunda devamli tedavi alan hastalarin %71'i ve aralikli tedavi alanlarin %60'i tedaviye cevap vermis ve devamli tedavinin ustunlugu gosterilmistir (43). Infliksimab tedavisine cevap vermeyen hastalarda etanercept tedavisine iyi yanit alindigina dair 6 olgulu bir seri bildirilmistir (47).

Ayrica yakin zamandaki baska bir olgu serisi hartada iki kez 50 mg s.c. dozda etanerceptin jeneralize pustuler psoriazis tedavisinde hizli ve etkili bir tedavi oldugunu ileri surmektedir (48). Plak psoriazisi olan pediatrik olgularda 0.8 mg/kg haftalik dozlarda etanercept tedavisi ile hastalarin %57'si PAS175'e ulasmistir (plasebo orani %11) (49).

Laboratuvar izlemi. FDA tarafindan tedavi oncesi herhangi bir laboratuvar tetei istenmese de genel kani tedavi oncesi PPD tetei uygulanmasi ve akciger filmi cekilmesi yonundedir (31). Opsiyonel olarak karaciger fonksiyon tetei, hepatit B paneli, tam kan sayimi, [beta]-HCG, ure ve kreatinin duzeyi bakilabilir. Tedavi sirasinda her 3 ayda bir tam kan sayimi, AST ve ALT bakilmasi onerilir (50).

Klinik izlem ve yan etkiler. TNF baskilayicilari 10 yildan uzun suredir inflamatuvar bagirsak hastaliklari ve romatoid artrit endikasyonunda yaklasik 1.5 milyon hartada uygulanmistir. Son yillarda psoriazis ve psoriazzk artrit endikasyonunda da kullanilmaktadirlar. TNF baskilayicilarina ait guvenlik bilgileri cogunlukla romatoid artrit ve inflamatuvar bagirsak hastaliginda kullanimina aittir. Bu endikasyonlarda TNF baskilayicilari siklikla metotreksatve azatiyopurin gibi baska bir immun baskilayici ile birlikte kullanilmaktadir (35). Psoriazis endikasyonunda ise etanercept genellikle monoterapi olarak uygulanmistir. Etanercept tedavisine ait en sik rastlanan yan etkiler enfeksiyon alani reaksiyonu, oksuruk, ust solunum yolu semptomlari ve basagrisidir. Klinik calismalar sirasinda hastalarin yaklasik %14'unde enfeksiyon yerinde eritem, kasinti, agri ve odem gelismistir. Bu reaksiyonlar genellikle tedavinin ilk aylarinda ortaya cikar ve hafif seyirlidir. Semptomatik hastalarda tedaviden oncesi gun, tedavi gunu ve sonraki gun topikal orta-potent steroid kullanimi onerilir. Bu komplikasyon nedeniyle ilac kesilmesi gerekmez (36).

Hastalarin %6-18'inde tedavi seyrinde klinik etkinligi etkilemeyen ve notralizan olmayan antikorlar gelismektedir (44,51). Tum immun baskilayici ilaclarda oldugu gibi etanercept tedavisi ile de enfeksiyon gelisme riski vardir. En sik rastlanan enfeksiyonlar ust solunum yolu enfeksiyonlari olup romatoid artritli hastalarin %20'sinde ve psoriazisli hastalarin %12'sinde gorulmektedir. Histoplazma capsulatum ve Listeria monocytogenes gibi nadir enfeksiyonlarda bildirilmistir (52,53). Bu enfeksiyonlar fuzyon reseptor proteinlerinden ziyade diger TNF baskilayici antikor larla daha sik gorulmekle beraber oportunistik ve ciddi enfeksiyon varliginda tedavi hemen kesilmelidir. Kronik, ciddi ve tekrarlayici enfeksiyonlari olan hastalarda ise tedaviye baslanilmamasi tercih edilir (54).

TNF-[alpha], makrofaj aktivasyonu ile granuloma olusumunda rol oynadigindan anti-TNF ilac tedavisi ile latent tuberkuloz reaktivasyonu ya da yeni tuberkuloz enfeksiyonu gelisimi riski goz onunde bulundurulmalidir (55). Anti-TNF tedavisi ile ozellikle ekstra-pulmoner ve dissemine tuberkuloz riski genel populasyona nazaran artmaktadir fakat bu oran etanercept tedavisi ile diger anti-TNF ajanlardan daha az bildirildiginden tedavi oncesi PPD test karari cografik ozelliklere gore verilir. Hem Amerikan Ulusal Psoriazis Kurulusunun hem de ulkemizde RAED uzlasi raporunun onerisi anti-TNF tedavi adayi olan herkesin anamnez, fizik muayene, ppd test ve akciger grafisi ile tuber-kuloz acisindan taranmasidir (56,57). Uzlasi raporunda tuberkuloz taramasi icin sunulan oneriler Tablo 3'de ozetlenmistir.

TNF-[alpha], baskilanmasinin lenfoma riskini arttirip arttirmadigi celiskili bir durumdur. Psoriazis gibi otoimmun hastaligi olanlarda lenfoproliferatif hastalik gelisim riski normal populasyondan daha yuksektir (36). Ayrics kronik inflamasyon ve onceden kullanilmis olan immun baskilayici tedaviler de ek risk faktorleridir. Klinik calismalar etanercept kullanan romatoid artritli hastalarda lenfoma riskinin artis gostermedigini bildirse de literaturde ilacin kesilmesi ile gerileyen lenfoma olgulari da bulunmaktadir (58). Altmis harta boyunca etanercept kullanilan psoriazis klinik calismalarinda oportunistik enfeksiyon, tuberkuloz veya deri kanseri riskinde artis bulunmamistir (59).

TNF-[alpha], inhibitorleri ile multipl skleroz dahil hem merkezi hem de periferik demyelinizan hastaliklarin arttigi veya gelistigi gosterilmistir (60,61). Dolayisiyla kendisinde veya birinci derece yakinlarinda demyelinizan hastalik oykusu olanlarda TNF-[alpha], inhibitorleri kullanilmamalidir. Ayrica bu ajanlari kullanan hastalar norolojik belirtiler acisindan takip edilmelidir (31).

Konjestif kalp yetmezligi olan hastalarda da TNF-[alpha], inhibitorlerinin kullanimi tartismalidir. Klinik bir calismada etanercept kullaniminin konjestif kalp hastaliginin morbidite ve mortalitesine hicbir etkisi olmadigi icin tedavi sonlandirilmistir (62). Ote yandan etanercept kullaniminin doza bagimli sekilde sol ventrikul fonksiyonlarini ve konjestif kalp hastaligini iyilestirdigi ne dair calisma da bulunmaktadir (63). Genel kani, bu konuda daha fazla bilgi birikimine sahip olana dek TNF-[alpha] inhibitorlerinin siddetli konjestif kalp yetmezligi olanlarda kullanilmamasi veya tedavi sirasinda semptom gelisenlerde tedavinin kesilmesi lehinedir (36,50). Hipertansiyon benzeri diger kardiyak hastaliklar etanercept kullanimina engel degildir (63).

Etanercept tedavisi sirasinda gelisen otoantikorlarin klinik anlamliligi bulunmamaktadir. Etanercept tedavisi sirasinda gorulen lupus benzeri sendromlar da tedavi kesildikten sonra gerilemistir (64). Klinik semptom ve bulgular gerekmedikce tedavi oncesi veya tedavi seyrinde otoantikor bakilmasi gerekli gorulmemekted ir (36).

Diger TNF-[alpha] inhibitorleri gibi etanercept de gebelikte B kategorisindedir ve ilk trimestir teratojeni olduguna dair hicbir gozlem yoktur. Bu grup biyolojik ajanlarin gebelik sirasinda ve laktasyon doneminde kullanimi onerilmez (63).

Infliksimab

Etki mekanizmasi: Inflksimab; murin ve insan DNA sekanslarindan elde editen, degisken bolgesi fare kaynakli ve sabit bolgesi insan kaynakli kimerik monoklonal IgG1 antikorudur. Etanerceptten farkli olarak hem cozunur hem de transmembran TNF-[alpha] molekullerine baglanir ve kompleman fiksasyonu ile antikor aracili sitolize yol acar (51). Ayni zamanda hem trime-rik hem de monomerik TNF-[alpha]'a baglanan infliksimab, daha stabil kompleksler olusturur.

Endikasyon. Infliksimab kronik orta-sddetli plak psoriazis tedavisinde FDA onayini 2006 yilinda almistir. Ayrica romatoid artrit, ankilozan spondilit, yetiskin ve cocuklarda Crohn Hastaligi, ulseratif kolit ve psoriatik artritte onayi vardir. Hizli etki baslangici ve yuksek cevap oranlari gibi ozellikleri goz onune alindiginda eritrodermikve pustuler psoriazis gibi hizli kontrol gerektiren durumlarda oncelikle tercih edilir. Eslik eden psoriatik artrit uzerinde de olumlu etkisi vardir (8,31).

Dozaf: Infliksimab 0.,2.,6. haftalarda ve ardindan her 8 haftada bir 5 mg/kg dozda 2-3 saat icinde infuzyon seklinde uygulanir. Insan anti-kimerik antikoru gelisme riskinin infliksimab ile devamli tedavi alan hastalarda aralikli tedavi alan hastalardan daha az rastlanmaktadir (65-70).

Etkinlik calismalar: Infliksimab ile klinik etki 1-2 harta icinde gozlenir (8). Hastalarin yaklasik %80'ninde 10. hartada (3 doz sonrasi) PAS175'e ulasilir (plaseboda bu oran %3'tur) ve bu yanit orani 24. hartada devam eder. Klinik yanitinin hizli olmasi ile karakterize infliksimab tedavisinde zaman icerisinde klinik etkide azalma gelisebilir. Tedavinin 50.haftasinda PAS175'e ulasan hastalarin orani %61'e duser (71). Bazi arastirmacilar antikor gelisimini engellemek icin tedaviye dusuk doz metotreksat ekleyerek klinik etkinligi korurlarbs. Uzun sureli ve devamli tedavi ile 50.haftada daha iyi PA51 skorlarina ulasilmaktadir (65-72). Infliksimab tedavisi basladiktan 10 harta sonra Dermatoloji yasam kalite indeksinde %91 iyilesme bildirilmistir (67). Olgu serilerinde infliksimab tedavisinin von Zumbuch tipi jeneralize pustuler psoriaziste monoterapi olarak ve palmoplanter pustuler psoriaziste metotreksatla kombinasyon halinde hizli ve etkili bir tedavi sagladigini gosterilmektedir (73,74). Baska bir olgu serisinde 2.7-4.4 mg/kg dozunda infliksimab ve metotreksat kombinasyonun eritrodermik psoriaziste oldukca etkili oldugunu ve hastanede kalis suresini kisalttigi bildirilmistir (75).

Laboratuvarizlemi. Tedavi baslamadan once hastalar PPD testi ve akciger grafisi iletuberkuloz taramasindan gecirilmelidir. Diger opsiyonel izlem parametreleri tam kan sayimi, ure, kreatinin, AST, ALT, dogurgan cagdaki bayanlarda [beta]-HCG duzeyleri ve hepatit B taramasidir. Her infuzyon oncesinde tam kan sayimi ve karaciger fonksiyon testleri ve yilda bir PPD testi kontrol edilmelidir (31,35).

Klinik izlem ve yan etkiler. Infliksimaba bagli en sik rastlanan yan etkiler infuzyonla iliskili reaksiyonlar olup intravenoz infuzyon sirasinda veya hemen sonrasinda urtiker, ates, kan basinci degisiklikleri ve nadiren anaflaksi olarak gorulmektedir. Klinik calismalarda hastalarin %20'sinde infuzyon reaksiyonlarina rastlanmistir ancak hastalarin ancak %2'sinde bu sebeple tedavi kesilir (36). Bu reaksiyonlari baskilamak icin siklikla hastalara infuzyon oncesinde antipiretik, antihistaminik ve sistemik steroid tedavisi verilir. Infuzyonlari yavaslatilan hastalar infuzyon sirasinda yakin izleme alinmalidir. Infuzyon reaksiyonlarinin gorulmesi insan antikimerik antikorlarin gelisimi ile iliskili oldugundan, infuzyon dozlarinin duzenli araliklarla uygulanmasi ve infliksimab tedavisi ile beraber dusuk doz metotreksat veya azatiyopurin gibi immun baskilayici klasik bir ajanin birlikte kullanilmasi infuzyon reaksiyon insidansini da dusurecektir (31). Tedavi sirasinda klinik cevabi azaltan notralizan antikor gelisme riski yaklasik %23'tur (29).

Infliksimab tedavisi ile gorulebilecek daha ciddi yan etkiler konjestif kalp yetmezligi, tuberkuloz reaktivasyonu, invazif fungal enfeksiyonlar, siddetli hepatik reaksiyonlar ve lupusbenzeri sendromdur. Tuberkuloz ve benzeri granulomatoz enfeksiyon gelisme riski etanerceptin iki katidir ve tedavinin seyrinde daha erken donemde gorulmektedir (8-55). Romatoid artrit tanisi ile infliksimab tedavisi alan hastalarda histoplasmoz, aspergilloz, kriptokokkoz ve listeryoz gelisimi bildirilmistir (38,52-54). Infliksimab tedavisi alan hastalarda diger TNF-[alpha] inhibitorlerinden daha fazla siklikta hepatotoksiteye rastlanmaktadir. 2004 yilinda FDA, ciddi hepatik yetmezligin infliksimab tedavisini komplike edebilecegi uyarisini eklemistir (31). Sarilik belirtileri olan ve transaminaz duzeyi normalin 5 katini asan hastalarda infliksimab tedavisi kesilmelidir (10).

Infliksimab iletedavi editen yetiskin ve cocuk Crnhn hastalarinda oldukca agir seyirli ve siklikla olumcul bir T lenfoma tipi olan hepatosplenik T hucreli lenfoma bildirilmistir (76). Bu hastalarin tumunde infliksimab tedavisi ile beraber azatiyopurin veya 6-merkaptopurin gibi immunbaskilayici bir tedavi kullanildigini da belirtmek gerekir.

Infliksimaba bagli ortaya cikabilecek diger yan etkiler etanercepte benzer sekildedir. Infliksimab da gebelik B kategorisindedir ve tedavi tamamlandiktan ancak 6 ay sonra gebelige izin verilebilir (35).

Adalimumab

Etki mekanizmasc Adalimumab ilk tam insan anti-TNF-a monoklonal antikoru olup bu grup icindeki en yeni biyolojik ajandir. Infliksimaba benzer sekilde hem cozunur hem de transmembran TNF-[alpha]'yi baskilar. Transmembran TNF- [alpha]'ya baglandiginda kompleman tetikli sitolize aracilik eder (51,77).

Endikasyon. Adalimumab yakin zamanda kronik orta-siddetli psoriazistedavisinde onayini almistir. Ayrica juvenil romatoid artrit (4 yas uzerinde) ankilozan spondilit, psoriatik artrit, yetiskin romatoid artriti ve Cronhn hastaliginda da endikasyonu vardir.

Dozaf: Adalimumab s.c. olarak ilk harta 80 mg ve ilk dozdan bir harta sonra baslamak uzere 15 gunde bir 40 mg'dir (78,79).

Etkinlik calismalari: Adalimumaba ait faz IV calismalarinda 1212 hasta ilk 15 harta boyunca adalimumab veya plasebo almak uzere randomize edilmistir. 16. hartada adalimumab alan hastalarin %71'i ve plasebo alan hastalarin sadece %7'si en az PAS175'e ulasmistir (80). Tedavl suresi 52 haftaya uzatildiginda devamli adalimumab alan hasta grubunda %50 PA51 azalmasi %5 iken plasebo grubunda %28 olarak bulunmus ve devamli tedavinin aralikli tedaviye ustunlugu vurgulanmistir (81). 60. hartada PAS175'e ulasan hastalarin orani ise %68'e inmektedir (31). Yakin zamanda yayimlanan CHAMPION calismasinda adalimumab klasik bir sistemik ajan olan metotreksatla randomize ve plasebo kontrollu olarak karsilastirilmistir (82). Bu calismada 16.haftada PAS175'e ulasma orani adalimumab grubunda %80, 7.75-15 mg/hft metotreksat kullanan grupta %36 ve plasebo grubunda %19 bulunmustur. Papoutski ve ark.'nin (83) klasik tedavilere ve diger biyolojik ajanlara direncli 30 hasta uzerinde yaptiklari calismada 12 hafta sonunda hastalarin %87'si PAS175'e ulasmis ve 24. hartada %83'unde PAS175'i korumustur. Bu calismanin randomize veya plasebo kontrollu olmadigini belirtmek gerekir. Infliksimab ve etanercept dahil sistemik tedavilere direncli 9 hasta uzerinde baska bir calismada benzer sonuclar alinmis ve 20 hafta sonunda hastalarin %62.5'inde PAS175'e ulasilmistir (84). Diger TNF-[alpha] inhibitorleri arasinda daha yeni sayilan adalimumab tedavisinde ilk izlenimler etkileyici olmakla beraber psoriazis tedavisinde etkinligi ve uzun donemde guvenligi acisindan diger ajanlarla karsilastirmali calismalara gereksinim vardir.

Laboratuvar izlemi. Tedaviye baslamadan once diger TNF-[alpha] inhibitorlerinde oldugu gibi PPD testi, akciger grafisi, tam kan sayimi, karaciger fonksiyon testleri, hepatit B paneli ve dogurgan cagdaki bayanlarda [beta]-HCG bakilmasi onerilmekte dir. Tedavi sirasinda da belli araliklarla tam kan sayimi ve karaciger fonksiyon testi yapilmasi ve PPD testinin yilda bir tekrarlanmasi uygundur.

Klinik izlem ve yan etkiler. Adalimumab tedavisine bagli olarak hastalarin %15'inde agrili enfeksiyon alani reaksiyonlari gorulebilir fakat bu reaksiyonlar tedavinin ilk 2 ayinda kendiliginden gerilemektedir. Diger sik gorulen yan etkiler basagrisi, nazofarenjit, rinit, bronsit, trigliserit artisi, dispepsi, bulanti, uriner sistem enfeksiyonlari ve yorgunluktur (8,31). Romatoid artrit hastalarindaki calismalarin aksine psoriazis calismasinda enfeksiyon riskinde artisa rastlanmamistir (80). Romatoid artritli hastalarda fungal pnomoni, septik artrit ve pyelonefrit gibi enfeksiyonlarin riskinde iki kat artis vardir (77). Ote yandan ayni calismada melanom disi deri kanserleri riskinde de artisa rastlanmistir. Infliksimaba benzer sekilde notralizan antikor gelisimine rastlanabilir ve bu durumu engellemek icin beraberinde metotreksat kullanimi onerilir (8). Diger TNF-[alpha] inhibitorlerinde rastlanan kan tablosu degisiklikleri ve transaminaz duzeylerinde artisa adalimumab kullanimi ile de rastlanabilir ve yan etki profili benzerlik gostermektedir. Adalimumab tedavisi ile de tuberkuloz enfeksiyonu riskinde artisa rastlanmistir ve olgularin cogu tedavinin ilk 8 ayinda latent tuberkuloz reaktivasyonu seklindedir (77).

Adalimumab da gebelik B kategorisindedir ve son dozdan en az 5 ay sonrasina kadar gebe kalinmamali veya sut verilmemelidir.

Sonuc

Biyolojik ajanlar psoriazis tedavisinde yeni ufuklar acan oldukca etkili fakat dogru kullanilmasi gereken pahali tedavilerdir. 2005 yilinda Ingiliz Dermatoloji Birligi yayimladigi rehberde kimlere biyolojik ajan kullanilabilecegi ve kimlerde kullanilmayacagini belirlemistir (Tablo 4 ve 5) (10). Diger Avrupa ulkeleri ve A.B.D kaynakli benzer rehberlerde gelistirilmistir (31-35). Ulkemizde de psoriaziste biyolojik ajan kullanimina dair bir kilavuz olusturulmustur. Suphesiz ilaclara ait bilgi ve deneyimlerimiz arttikca bu kilavuzlar guncellenecektir.

Bu derleme bilgileri ve deneyimlerimiz isiginda cikan sonuc her bir biyolojik ajanin kendine ait bazi avantajlari ve dezavantajlari oldugudur (Tablo 6). Dolayisiyla tum psoriazis hastalarina ayni oranda ve ayni sekilde etki edebilecek tek bir biyolojik ajanin varligi one surulemez. En dogru ajanin secimi ancak hasta ve ilaca ait bircok faktorun degerlendirilmesi ile gerceklesebilir.

Kaynaklar

(1.) Singri P, West D, Gordon K.Biologic therapy for psoriasis: the new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002;138:657-63.

(2.) McNiece IK. New cytokines and their clinical application. Cancer Treat Res 1999;101:389-405.

(3.) Ryffel B. Safety of human recombinant proteins. Biomed Environ Sci 1997;10:65-72.

(4.) Parren PW. Preparation of genetically enginereed monoclonal antibodies for human immunotherapy. Hum Antibodies Hybridomas 1992; 3. 137-145.

(5.) Gottlieb AB, Chamian F, Masud S, Cardinale I, Abello MV, Lowes MA, Chen F, Magliocco M, Krueger JG. TNF inhibition rapidly down-regulates multiple proinflammatory pathways in psoriasis plaques. J Immunol. 2005 Aug 15;75:2721-9.

(6.) Sobell JM. Oveniiew of biologic agents in medicine and dermatology. Semin Cutan Med 2005;24:2-9.

(7.) Koo J, Khera P. Update on the mechanisms and efficacy of biological therapies for psoriasis. J Dermatol Sci 2005;38:75-87.

(8.) Tzu J, Kerdel F. From conventional to cutting edgeahe new era of biologics in treatement of psoriasis. Dermatol Ther 2008;21:131-41.

(9.) Shear NH, Langley RG, Ho V. Efalizumab, a reversible T cell modulator for psoriasis. J Cutan Med Surg 2006;9:4-9.

(10.) Smith CH, Anstey A, Barker JN, et al. British Association of dermatologists guidelines for use of biologic interventions in psoriasis:2005. Br J Dermatol 2005; 153:486-97.

(11.) Boehncke WH, Prinz J, Gottlieb AB. Biologic therapies for psoriasis. A systematic review. J Rheumatol 2006;33:1447-51.

(12.) Fretzin S, Crawley J, Jones L, Young M. Sobell J. Successful treatment of hand and foot psoriasis with efalizumab therapy. J Drugs Dermatol 2006;5:838-46.

(13.) Leonardi C, Fretzin S, Hamilton T, Chen Y, Coro I, Menter A. A phase IV study to evaluate the safety and efficacy of efalizumab for treatment of hand and foot psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007; 56: AB48.

(14.) Papp KA, Coro I, Leung HM, Ganovoy M, Mease PJ. Efalizumab for the treatment of psoriatic arthritis. J Cutan Med Surg 2007; 11:57-66.

(15.) Ortonne JP, Shear N, Shumack S, Henninger E. Impact of efalizumab on patient-reported outcomes in high-need psoriasis patients: results of the international, randomized, placebo-controlled phase III clinical experience acquired with Raptiva (CLEAR) trial [NCT00256139]. BMC Dermatol 2005;5:13.

(16.) Dubertret L, Sterry W, Bos JD, Chimenti S, Shumack S, Larsen CG, et al. Clinical experience acquired with the efalizumab (Raptiva) (CLEAR) trial in patients with moderate-to-severeplaque psoriasis: results from a phase III international randomized, placebo-controlled trial. Br J Dermatol 2006;155:170-81.

(17.) Lebwohl M, Tyring SK, Hamilton TK, Toth D, Glazer S, Tawfik NH, et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2004-13.

(18.) Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB, Menter A, Feldman SR, Caro I, et al. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoriasis: results from a randomized phase III trial. J Am Acad Dermatol 2005;52:425-33.

(19.) Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK, Walicke PA, Dummer W, Li N, et al. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:3073-80.

(20.) Gottlieb AB, Gordon KB, Lebwohl MG, Caro I, Walicke PA, Li N, et al. Extended efalizumab therapy sustains efficacy without increasing toxicity in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis. J Drugs Dermatol 2004;3:614-24.

(21.) Gottlieb AB, Hamilton T, Caro I, Kwon P, Compton PG, Leonardi CL. Long-term continuous efalizumab therapy in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: updated results from an ongoing trial. J Am Acad Dermatol 2006;54:154-63.

(22.) Menter A, Gordon K, Carey W, Hamilton T, Glazer S, Caro I, et al. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol 2005;141:31-8.

(23.) Menter A, Leonardi CL, Sterry W, Bos JD, Papp KA. Long-term management of plaque psoriasis with continuous efalizumab therapy. J Am Acad Dermatol 2006;54:182-8.

(24.) Papp KA, Bressinck R, Fretzin S, Goffe B, Kempers S, Gordon KB, et al. Safety of efalizumab in adults with chronic moderate to severe plaque psoriasis: a phase IIIb, randomized, controlled trial. Int J Dermatol 2006;45:605-14.

(25.) Papp KA, Camisa C, Stone SP, Caro I, Wang X, Compton P, et al. Safety of efalizumab in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: review of clinical data, part II. J Cutan Med Surg 2005;9:313-23.

(26.) Papp KA, Miller B, Gordon KB, Caro I, Kwon P, Compton PG, et al. Efalizumab retreatment in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006;54:164-70.

(27.) Pariser DM, Gordon KB, Papp KA, Leonardi CL, Kwon P, Compton PG, et al. Clinical efficacy of efalizumab in patients with chronic plaque psoriasis: results from three randomized placebo-controlled phase III trials, part I. J Cutan Med Surg 2005;9:303-12.

(28.) Hamilton TK. Clinical considerations of efalizumab therapy in patients with psoriasis. Semin Cutan Med 2005;24: 19-27.

(29.) Van de Kerkhof PC. Consistent control of psoriasis by continous long-term therapy: the promise of biological treatments. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:639-50.

(30.) Leonardi CL. Efalizumab in the treatment of psoriasis. Dermatol Ther 2004;17:393-400.

(31.) Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, Van Voorhees AS, Leonardi CL,Gordon KB et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol 2008;58:826-50.

(32.) Carey W, Glazer S, Gottlieb AB, Lebwohl M, Leonardi C, Menter A, et al. Relapse, rebound, and psoriasis adverse events: an advisory group report. J Am Acad Dermatol 2006; 54:171-81.

(33.) Langley RG, Carey WP, Rafal ES et al. Incidence of infection during efalizumab therapy for psoriasis:analysis of the clinical trial experience. Clin Ther 2005;27:1317-28.

(34.) Leonardi CL, Toth D, Cather JC, et al. A review of malignancies observed during efalizumab (Raptiva) clinical tirals for plaque psoriasis. Dermatology 2006;213:204-14.

(35.) Nast A, Kopp I, Augustin M et al. German evidence-based guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris (short version). Arch Dermatol Res 2007;299:111-38.

(36.) Zeichner JA, Lebwohl M. Potential complications associated with the use of biologic agents for psoriasis. Dermatol Clin 2007;207-213.

(37.) Goffe B, Cather JC. Etanercept: an overview. J Am Acad Dermatol 2003;49:105-11.

(38.) Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies.Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 2275-2285.

(39.) Brounell I, Sexy and 17:TH17 effector T cells and psoriasis. J Drugs Dermatol 2007; 6:853-56.

(40.) Tyring S, Gottlieb A, Papp K, Gordon K, Leonardi C, Wang A, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomized phase III trial. Lancet 2006;367:29-35.

(41.) Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS, et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003;139:1627-32.

(42.) Gottlieb AB, Leonardi CL, Goffe BS, Ortonne JP, van der Kerkhof PC, Zitnik R, et al. Etanercept monotherapy in patients with psoriasis: a summary of safety, based on an integrated multistudy database. J Am Acad Dermatol 2006;54:92-100.

(43.) Krueger GG, Langley RG, Finlay AY, Griffiths CE, Woolley JM, Lalla D, et al. Patient-reported outcomes of psoriasis improvement with etanercept therapy: results of a randomized phase III trial. Br J Dermatol 2005;153:1192-9.

(44.) Moore A, Gordon KB, Kang S, Gottlieb A, Freundlich B, Xia HA, et al. A randomized, open-label trial of continuous versus interrupted etanercept therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007;56:598-603.

(45.) Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2014-22.

(46.) Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Nakanishi AM, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005;152:1304-12.

(47.) Pitarch G, Sanchez-Carazo JL, Mahiques L, Oliver V. Efficacy of etanercept in psoriatic patients previously treated with infliximab. Dermatology 2008;216:312-6.

(48.) Esposito M, Mazotta A, Casciello C, Chimenti S. Etanercept at different dosages in the treatment of generalized pustular psoriasis: a case series. Dermatology 2008;216:355-60.

(49.) Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, Gottlieb AB, Pariser D, Landells I, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008;358:241-51.

(50.) Papp KA.Monitoring biologics for the treatment of psoriasis. Clin Dermatol 2008;26:515-21.

(51.) Graves JE, Nunley K, Heffernan MP. Off-label uses of biologics in dermatology:rituximab, omalizumab, infliximab, and alefacept (part 2 of 2). J Am Acad Dermatol 2007;56:55-79.

(52.) Slifman NR, Gershon SK, lee JH. Et al. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with tumour necrosis factor alpha neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003;48:319-24.

(53.) Lee JH, Slifman NR, Gershon SK et al. Life-threatening histoplasmosis complicating immunotherapy with tumour necrosis factor alpha antagonists infliximab and etanercept. Arthritis Rheum 2002;46:2565-70.

(54.) Bresnihan B, Cunnane G. Infection complications associated with the use of biologic agents. Rheum Dis Clin North Am 2003;29:185-202.

(55.) Furst DE, Wallis R, Broder M, Beenhouver DO. Tumor Necrosis Factor Antagonists: Different Kinetics and/or Mechanisms of Action May Explain Differences in the Risk for Developing Granulomatous Infection. Semin Arthritis Rheum. 2006;36:159-67.

(56.) Doherty SD, Van Vorhees A, Lebwohl M, Korman NJ, Young MS, Hsu S. National Psoriasis foundation consensus statement on screening for latent tuberculosis infection in patients with psoriasis treated with systemic and biologic agents. J Am Acad Dermatol 2008;59:209-17.

(57.) Kese G, Direskeneli H, Akkoc N, Inanc M, Ozkara S, Ongen G ve ark. II.RAED Uzlasi toplantisi Raporu, 7 May 15 2005; izmir.

(58.) Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM, et al. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;46:3151-8.

(59.) Papp KA. The long term efficacy and safety of new biological therapies for psoriasis. Arch Dermatol Res 2006;298:7-15.

(60.) Hochberg MC, Lebwohl MG, Plevy SE, Hobbs KF, Yocum DE. The benefit/risk profile of TNF-blocking agents: findings of a consensus panel. Semin Arthritis Rheum 2005;34:819-36.

(61.) Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Demyelinating and neurologic events reported in association with tumor necrosis factor alpha antagonism: by what mechanisms could tumor necrosis factor alpha antagonists improve rheumatoid arthritis but exacerbate multiple sclerosis? Arthritis Rheum 2001;44:1977-83.

(62.) Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594-602.

(63.) Strober BE. The treatment of psoriasis with etanercept.Semin Cutan Med Surg 2005;24:28-36.

(64.) Fautrel B, Foltz V, Frances C, Bourgeois P, Rozenberg S. Regression of subacute cutaneous lupus erythematosus in a patient with rheumatoid arthritis treated with a biologic tumor necrosis factor alpha-blocking agent [letter]. Arthritis Rheum 2002;46:1408-9.

(65.) Menter A, Feldman SR, Weinstein GD, Papp K, Evans R, Guzzo C, et al. A randomized comparison of continuous vs intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007;56:1-15.

(66.) Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gottlieb AB. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomized trial. Lancet 2001;357:1842-7.

(67.) Feldman SR, Gordon KB, Bala M, Evans R, Li S, Dooley LT, et al. Infliximab treatment results in significant improvement in the quality of life of patients with severe psoriasis: a doubleblind placebo-controlled trial. Br J Dermatol 2005;152:954-60.

(68.) Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy LD, Li S, Dooley LT, Baker DG. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48:829-35.

(69.) Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, Baker D, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque type psoriasis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42.

(70.) Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005;52:1227-36.

(71.) Reich K, Nestle FO, Papp K et al. infliximab induction and maintenance therapy for moderate to severe psoriasis: a phase III, multicenter, double-blind trial. Lancet 2005; 366:1367-74.

(72.) Reich K, Griffiths C, Barker J, Chimenti S, Dauden E, Gianetti A et al. Recommendations fort he long-term treatment of psoriasis with infliximab: a dermatology expert group consensus. Dermatology 2008;217:268-75.

(73.) Barland C, Kerdel FA. Addition of low-dose methotrexate to infliximab in the treatment of patient with severe, recalcitrant pustular psoriasis. Arch Dermatol 2003; 139:949-50.

(74.) Trent JT, Kerdel F. Successful Treatment of Von Zumbusch Pustular Psoriasis with Infliximab. J Cutan Med Surg 2004; 224-8

(75.) Heikkila H,Ranki A, Cajanus S,Karvonen S. Infliximab Combined With Methotrexate as Long-term Treatment for Erythrodermic Psoriasis. Arch Dermatol 2005;1607-10.

(76.) Rosh JR, Gross T, Mamula P, Griffiths A, Hyams J. Hepatosplenic Tcell lymphoma in adolescents and young adults with Crohn's disease: a cautionary tale? Inflamm Bowel Dis 2007;13:1024-30.

(77.) Traczewski P, Rudnicka L.Adalimumab in dermatology. Br J Clin Pharmacol 2008;618-25.

(78.) Patel T, Gordon KB. Adalimumab: efficacy and safety in psoriasis and rheumatoid arthritis. Dermatol Ther 2004;17:427-31.

(79.) Gordon K. Efficacy and safety of adalimumab treatment in patients with moderate to severe psoriasis: a double-blind, randomized clinical trial. Psoriasis Forum 2007;13:4-11.

(80.) Menter A, Tyring SK, Gordon K, Kimball AB, Leonardi CL, Langley RG, et al. Adalimumab therapy for moderate tosevere psoriasis: a randomized, controlled phase III trial. J Am Acad Dermatol 2007;58:106-15.

(81.) Gordon KB, Langley RG, Leonardi C, Toth D, Menter MA, Kang S, et al. Clinical response to adalimumab treatment in patients with moderate to severe psoriasis: double-blind, randomized controlled trial and open-label extension study. J Am Acad Dermatol 2006;55:598-606.s

(82.) Saurat JH, Stingl G, Dubertret L, Papp K, Langley RG, Ortonne JP, Unnebrink K,Maul M. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs.methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol 2008;158:558-66.

(83.) Papoutsaki M, Costanzo A, Chimenti MS, Talamonti M, Zangrilli A, Giunta A, Bianchi L, Chimenti S. Adalimumab for severe psoriasis and psoriatic arthritis: an open-label study in 30 patients previously treated with other biologics. J Am Acad Dermatol 2007;57:269-75.

(84.) Pitarch G, Sanchez-Carazo JL, Mahiques L, Perez-Ferriols MA, Fortea JM. Treatment of psoriasis with adalimumab. Clin ExpDermatol 2007;32:18-22.

(85.) Nelson A, Pearce DJ, Fleisher AB, Balkrishnan R, Feldman SR. New treatments for psoriasis: which biologic is best? J Dermatol Treat 2006;17:96-107.

Emel Bulbul Baskan

Uludag Uiiversitesi Tip Fakultesi, Dermatoloji Anabilim Dali, Bursa, Turkiye

Tablo 1. Son eklerine gore biyolojik ajanlaron siniflandirilmasi

Son ek   Ornek                    Icerik

-mab     Efalizumab, infliximab   Monoklonal antikor

-ximab   Infliximab               Kimerik monoklonal
                                  antikor: murin ve
                                  insan kisimlari icerir

-zumab   Efalizumab               "Humanize" monoklonal
                                  antikor: murin
                                  kisimlari <%10

-umab    Adalimumab               Insan monoklonal antikoru

-cept    Alefacept, etanercept    Reseptor-antikor fuzyon
                                  proteini: insan IgG1 Fc
                                  kismina bagli reseptor

Tablo 2. TNF-[alpha] inhibitorleri icin genel oneriler (31)

* TNF-[alpha] inhibitorleri aktif ve ciddi enfeksiyonu olan
hastalarda kontraendikedir.

* TNF-[alpha] inhibitorleri ile tedavi adayi olan her hasta
tuberkuloz riski acisindan PPD testi ile taranmalidir.

* Tedavi sirasinda canli asi kullanilmamalidir, biyolojik acidan
inaktif veya rekombinan asilar ise onceden degerlendirilmelidir.

* TNF-[alpha] inhibitorleri ile demyelinizan hastaliklar
(MS gibi) arasinda iliski bulundugundan kendisinde veya birinci
derece yakininda oykusu olan hastalarda kullanilmamalidir.

* TNF-[alpha] inhibitorleri kullanan hastalarda konjestif kalp
yetmezligi gelisimi veya alevlenmesine ait bildiriler bulundugundan
New York Kalp Birligi siniflamasina gore Sinif III ve IV'de yer alan
hastalarda TNF-[alpha] inhibitorleri kullanimindan kacinilmali,
sinif I ve ll'de yer alan hastalarda ekokardiyografi cekilerek
ejeksiyon fraksiyon orani %50'nin altinda olanlarda tedavi
baslanmamalidir.

* TNF-[alpha] inhibitorleri ile tedavi sirasinda hepatit B reaktivasyonu
bildirildiginden hastalarin tedavi oncesi hepatit B acisindan taranmasi
uygundur.

Tablo 3. inhibitorleri kullanimi oncesi tiberkuloz taramasina yonelik
RAED uzlasi raporunun onerileri (57)

* TNF-[alpha] inhibitorleri kullanimi aktif tuberkuloz varliginda
kontraendikedir.

* TNF-[alpha] inhibitorleri kullanimina aday olan her hasta anamnez,
fizik muayene, akciger grafisi ve PPD testi
ile tuberkuloz acisindan taranmalidir.

* Akciger grafisinde fibrotik/kalsifik lezyonu olan hastalarda aktif
tuberkuloz acisindan balgamda, induksiyonla alinan balgamda veya mide
suyunda en az uc kez basil aranmalidir.

* Anamnezde iyi tedavi edilmemis tuberkulozu olan hastalarda
gogus hastaliklari konsultasyonu istenmelidir.

* PPD testi pozitifligi icin sinir 5 mm.dir. Bunun uzerindeki
sonuclarda koruyucu tedavi onerilir.

* PPD testi < 5mm olan hastalarda 1-3 hasta sonra test tekrarlanir,
bu tekrarda test sonucu >5mm cikarsa koruyucu tedavi verilmelidir.
Test sonucu <5 mm ise hastaya coklu deri testi yapilir. Bu teste
reaksiyon yoksa hasta anerjik kabul edilir, gerekirse koruyucu
tedavi onerilebilir. Coklu deri testi pozitifse hasta basille
 hic karsilasmamis demektir ve koruyucu tedaviye gerek yoktur.

* Tedavi sirasinda hastalari tuberkuloz acisindan izlemek
amaciyla belli araliklarla PPD testi tekrarlanmasi soz konusu
degildir. Test sonucuna  gore koruyucu tedavi baslanan
hastalar 6., 12. aylarda ve takiben her yil aktif tuberkuloz
gelisimi acisindan degerlendirilecektir (Amerikan Ulusal
Psoriazis Kurulusu PPD testinin yilda bir tekrarlanmasini
onermektedir).

* Koruyucu tedavinin endike oldugu durumlar: akciger filminde
tuberkuloz sekeli, akciger tuberkulozu olan bir hastayla son
1 yil icinde yakin temas icinde olmak (bir gunden daha uzun
sure ayni oda havasini paylasmak), tuberkuloz acisindan yuksek
riskli saglik personeli olmak, tedavi oncesi PPD testinin 5 mm
ve uzerinde olmasi.

* Koruyucu tedavi baslanan hastalarda hepatotoksisite acisindan
AST, ALT ve bilirubin duzeyleri tedavinin 15., 30., ve 60.
gunlerinde kontrol edilmeli ve enzim duzeylerinde normalin
uc katindan fazla artis varsa izoniazid tedavisi gecici olarak
kesilmelidir. Bu yukselmeler en az 3 defa tekrarlarsa izoniazid
kesilerek farkli bir koruyucu tedaviye gecilmelidir.

* Koruyucu tedavi TNF-[alpha] inhibitorleri ile tedavi kesilse
bile 9 ay sureyle devam ettirilmelidir.

Tablo 4. Ingiliz Dermatoloji Birliginin 2005 yili rehberine
gore biyolojik ajan kullanimina uygunluk kriterleri (10)

1. Siddetli hastalik: PASI[greater than or eqaul to]10,
DYKI (#)[greater than or equal to]10, VYA[section]
[greater than or equal to] %10 veya "agrili hassas alanlar"
da tutulumun mevcut oldugu veya isgormezlige yol acan tirnak
tutulumu. Hastalik en az 6 aydir siddetli seyretmeli,
direncli olmali ve hasta sistemik tedavi adayi olmalidir.

2. VE asagidaki klinik kategorilerden en az biri olmalidir:

** Konvansiyonel sistemik tedavilere yanitsizlik: En az 12 hasta sure
ile 2.5- 5 mg/kg gun dozlarinda siklosporin, ortalama 15 mg/hft
metotreksat, asitretin ve 150 seans PUVA veya 350 seans UVB fototerapi
tedavilerinin biri veya kombinasyonu sonucunda PASI veya VYA'da
<%50, DYKfnde <5 puan duzelme olmasi.

** Konvansiyonel sistemik tedavilere kontrendikasyon veya
yan etki gelismesi:

* Konvansiyonel sistemik tedavilere intolerans

* Hastaligi sadece tekrarlayan yatislarla kontrol edilebilmesi

* Siklosporin, metotreksat gibi sistemik ilac kullanimini engelleyen
ciddi komorbidite

* Siddetli ve hayati tehdit eden psoriazis

* Psoriatik artriti, anti-TNF ajanlarla tedavi kriterlerine uyanlar

** Ileri, stabil olmayan ve yasami tehdit edici hastalik
(eritrodermik veya jeneralize pustuler psoriazis)

(#) Dermatoloji yasam kalite indeksi; [section] vucut yuzey alani

Tablo 5.Ingiliz Dermatoloji Birliginin 2005 yili rehberine gore
biyolojik ajan tedavisi icin kontraendikasyonlari (10)

** Gebelik veya emzirme

** Aktif enfeksiyon varligi

** Latent tuberkuloz *

** Malinite veya premalinite durumlari:
(Tam tedavi edilmis non-melanoma deri kanseri ve 10 yildan
fazla sure once tani konmus ve tedavi edilmis maliniteler haric)

** Demyelinizan hastalik *

** Konjestif kalp yetmezligi *
Rolatif kontraendikasyonlar

** Ozellikle siklosporin tedavisi sonrasi 200 seans uzeri PUVA tedavisi

** HIV pozitifligi

** B veya C hepatit pozitifligi

* Ozellikle TNFci inhibitoru tedavisinde goz onune alinmalidir

Tablo 6. Biyolojik ajanlarin uygulama sekilleri ve dozaji85

                      Efalizumab             Etanercept

Uygulama sekli        s.c. enjeksiyon        s.c. enjeksiyon

Uygulama sikligi      haftada bir            haftada iki

Kendi kendine         evet                   evet
uygulanabilme

Onerilen dozaj        ilk harta 0.7 mg/kg    ilk 12 harta haftada
                      sonraki 11 hafta       iki kez 50 mg
                      1 mg/kg/hft            takiben 50 mg/hft

Takip parametreleri   Baslangicta tam kan    Yok.
                      sayimi ve KCFT, uc     Baslangicta PPD,
                      ayda bir tekrar.       akciger filmi KCFT,
                      Baslangicta PPD,       Hepatlt paneli,
                      [beta]-HCG opsiyonel   [beta]-HCG yilda bir
                      olarak                 PPD tekrari, aralikli
                                             KCFT, tam kan sayimi
                                             opsiyonel olarak

12. haftada           %28                    %49
etkinlik yuzdeleri

Sik gorulen yan       Ilk doz reaksiyonu     Enjeksiyon alani
etkiler               basagrisi, usume,      reaksiyonu, ust
                      titreme ates,          solunum yolu
                      bulanti, myalji        enfeksiyonu,
                                             basagrisi, bulanti,
                                             oksuruk

Ciddi yan etkiler     Trombositopeni,        Latent tuberkuloz
                      psoriaziste            reaktivasyonu,
                      alevlenme, rebound,    demyelinizan
                      oportunistik           hastalik, konjestif
                      enfeksiyonlar ve       kalp yetmezligi,
                      malinite               pansitopeni,
                                             oportunistik
                                             enfeksiyonlar,
                                             malinite, lupus
                                             benzeri sendrom

Gebelik kategorisi    C                      B

                      Infliksimab            Adalimumab

Uygulama sekli        i.v. infuzyon          s.c. enjeksiyon

Uygulama sikligi      10 harta icinde        ilk dozdan bir harta
                      3 infuzyon             sonra iki haftada bir
Kendi kendine         hayir                  evet
uygulanabilme

Onerilen dozaj        0.,2.,6. haftalarda    80 mg/hft yukleme
                      5 mg/kg takiben 8      dozundan 1 harta
                      haftada bir            sonra 12 harta
                                             sureyle iki haftada
                                             bir 40 mg

Takip parametreleri   Baslangicta PPD,       Baslangicta PPD,
                      akciger filmi, KCFT,   akciger filmi, KCFT,
                      Hepatit paneli,        Hepatlt paneli,
                      [beta]-HCG yilda bir   [beta]-HCG yilda bir
                      PPD tekrari, her       PPD tekrari, aralikli
                      infuzyon oncesi        KCFT, tam kan sayimi
                      (8 haftada bir) KCFT,
                      tam kan sayimi

12. haftada           %84                    %53
etkinlik yuzdeleri

Sik gorulen yan       Ust solunum yolu       Ust solunum yolu
etkiler               enfeksiyonu, bulanti,  enfeksiyonu bulanti,
                      dispepsi, ates,        enjeksiyon yerinde
                      basagrisi              agri, ates, basagrisi

Ciddi yan etkiler     Infuzyon reaksiyonu,   Latent tuberkuloz
                      latent tuberkuloz      reaktivasyonu
                      reaktivasyonu          demyelinizan
                      demyelinizan           hastalik, konjestif
                      hastalik, konjestif    kalp yetmezligi,
                      kalp yetmezligi,       pansitopeni,
                      pansitopeni            oportunistik
                      oportunistik           enfeksiyonlar, lupus
                      enfeksiyonlar,         benzeri sendrom
                      malinite, lupus
                      benzeri sendrom

Gebelik kategorisi    B                      B