Aspergillus infections in children/Cocuklarda aspergillus enfeksiyonlari.

Giris

Aspergillus turleri ozellikle bagisiklik sisteminde sorun olan hastalarda ciddi enfeksiyonlara neden olurlar. Bagisiklik sistemini baskilayan ilaclarin ve antibiyotiklerin yaygin olarak kullanilmasi bu enfeksiyonlarin onemini giderek arttirmaktadir (1).

Bugune kadar Aspergillus cinsine ait 900'den fazla tur bildirilmis olmasina karsin bunlarin cok az bir kismi insanlarda hastalik olusturur. Insanlardaki enfeksiyonlardan en sik Aspergillus fumigatus ve ikinci siklikta da Aspergillus flavus sorumludur. Daha nadir gorulen patojenler Aspergillus nidulans, Aspergillus niger ve Aspergillus terreus'tur (2,3).

Aspergillus turlerinin dallanan septali hifleri vardir. Bu hiflerden ayrilan tubuler yapilar (konidiofor) uc kisimda genisleyerek vezikul benzeri yapilar olusturur (Sekil 1). Burada aseksuel sporlar (konidia) uretilir. Farkli Aspergillus turleri, kulturde ureyen koloni renklerinin yani sira konidia ve konidioforlarin mikroskopik goruntuleri ile de ayirt edilir (2,3).

Epidemiyoloji

Aspergillus turleri dogada yaygindir. Ozellikle toprakta, gubrede, bitkilerde ve ayrisan organik bilesikler uzerinde bulunurlar. Kucuk ve hafif sporlari havada kolaylikla asili kalip cevreye yayilabilirler. Aspergillus enfeksiyonlari genellikle bu sporlarin solunum yolu ile alinmasi ile bulasir. Hastanede yatan bagisiklik sistemi baskilanmis cocuklar etkeni siklikla kontamine havadan inhalasyon yolu ile alirlar. Bircok yayinda Aspergillus enfeksiyonlarinin hastanede insaat-onarim islemleri ile ve bozuk hava filtrasyon sistemleri ile iliskili oldugu bildirilmistir. Ancak hastaneye basvuru aninda notropenik olan hastalarda sporlarin daha onceden alinmis olma ihtimali daha yuksektir. Sporlar dokuda buyuyup hif formuna donusurek doku invazyonuna ve yaygin enfeksiyona neden olurlar (2-4).

[ILLUSTRATION OMITTED]

Patogenez

Aspergillozun klinik belirti ve bulgulari organizmanin doku invazyonu ile harabiyetine ve konagin immun yanitina baglidir. Konidialar solunum yollarinda bircok savunma mekanizmasi ile karsilasir. Fiziksel bariyerler ve bronsiyal mukus daha buyuk konidialara sahip olan tiplerde etkilidir. Ornegin A. flavus konidialari siklikla ust hava yollarinda yakalandigindan Aspergillus sinuzitine en sik neden olan tiptir. A. fumigatus ise daha kucuk konidialari ile bu bariyerleri asarak akcigerlere kolaylikla ulasip burada enfeksiyona neden olur (2,3). Akcigerlerde Aspergillus turlerine karsi ilk savunma hatti konidialari icine alarak oldurebilen makrofajlardir. Hifler ise baslica notrofiller tarafindan ekstraselluler olarak oldurulur (3). Bu nedenle notropeni veya notrofil disfonksiyonu invaziv aspergilloz icin onemli risk faktorleridir. Kortikosteroidler hem makrofajlarin hem de notrofillerin fonksiyonunu bozar, ancak bu etkileri granulosit ve granulosit-makrofaj koloni stimule edici faktorler ile bir dereceye kadar engellenebilir (5,6). Aspergillus enfeksiyonlarina karsi savunmada hucresel immunite fagositer yanita gore daha az onemlidir. Aspergilloz edinsel immun yetmezlik sendromlu (AIDS) hastalarda sik gorulmez.

Invaziv aspergilloz genellikle hematolojik ve diger malignitelere yonelik kemoterapi alan, kemik iligi veya solid organ aktarimi yapilan, notropenik (dogustan veya edinsel kemik iligi yetmezliklerine bagli) veya notrofil islev bozuklugu olan (kronik granulomatoz hastalik gibi) hastalarda gorulur. On gunden uzun suren notropenide risk artmakla birlikte notropeni suresi uzadikca Aspergillus enfeksiyonunun ortaya cikma riski de artar. Notropenik hastalarda mortalite orani yuksektir ve antifungal tedavinin basarisi oncelikle notrofil sayisinin normale donmesine baglidir. Invaziv aspergilloz icin konaga ait diger risk faktorleri kortikosteroid kullanimi, altta yatan hastalik ve bunun tedavisi ve genis spektrumlu antibiyotik kullanimidir (2,3,7).

Bagisiklik sisteminde sorunu olan hastalarda Aspergillus kan damarlarini invaze ederek enfarkt, nekroz ve hematojen yayilim olusturma egilimindedir. Etkilenen organlarin histopatolojik incelemesinde cok sayida dallanan septali hifler gorulur. Alerjik bronkopulmoner aspergillozda ise lumende cok sayida hif bulunmasina karsin brons duvarlarina invazyon gorulmez (2,3).

Klinik Bulgular

Aspergilloza bagli klinik tablolar invaziv hastalik, invaziv olmayan hastalik ve asiri duyarlilik sendromlari olmak uzere uc ana gruba ayrilabilir.

Invaziv Aspergilloz

Akciger enfeksiyonu. Invaziv pulmoner aspergilloz Aspergillus enfeksiyonlarinin en sik rastlanan formudur. Genellikle bagisiklik sisteminde sorun olan hastalarda gorulur. Notropenik bir hastada ilk semptom siklikla genis spektrumlu antibiyotiklere cevap vermeyen direngen atestir. Kuru oksuruk, dispne, hemoptizi ve gogus agrisi gorulebilecek diger semptomlardir. Gogus agrisi hafiftir ancak ploritik tarzda da olabilir. Cogu hastada baslangicta belirgin bir fizik muayene bulgusu yoktur. Bazi hastalarda anormal dinleme bulgulari olabilir. Yaygin tutulumda hipoksemi gorulebilir. Aspergillus turleri akcigerlerden omurga, gogus duvari, diyafragma ve mide gibi komsu yapilara invazyon gosterebilir. Kan damarlarinin tutulumu beyin, goz, kemikler ve diger organlara yayilima yol acabilir. En agir ve hayati tehdit eden komplikasyon ise buyuk pulmoner damarlardan birinin tutulumu sonucu olusan akut akciger kanamasidir (2,3,7,8).

Kronik granulomatoz hastalikli cocuklarda pulmoner aspergillozun klinik bulgulari diger hasta gruplarindan daha farklidir. Baslangic semptomu ates olup solunum sistemi belirtileri daha az gorulur. Akciger grafisinde hematojen yayilimdan ziyade cok sayida konidia inhalasyonuna bagli olarak olusan cok sayida noduler infiltrasyonlara rastlanir. Klinik gidis daha sessizdir, vertebra ve kostalara lokal yayilim daha sik gorulur (2,3,9).

Sinuzit. Sinus enfeksiyonunun en ciddi formu invaziv sinuzittir. Immun sisteminde sorunu olan bireylerde inhale edilen Aspergillus konidialari nazal konkalarda yerlesip burada cogalir ve sinusleri invaze eder. Akut invaziv Aspergillus sinuziti kemik iligi aktarimi yapilmis cocuklarda daha sik gorulur. A. flavus ve A. fumigatus en sik gorulen etkenlerdir. Hifler mukoza ve kemikleri tutarak hemorajik enfarkta neden olurlar. Takiben orbita ve beyin gibi onemli komsu bolgelere yayilim gorulur. Febril notropenik bir hastada yeni ortaya cikan bas agrisi, burun kanamasi, siyah renkli burun akintisi gibi yakinmalar mutlaka dikkate alinmalidir. Lokal invazyon durumunda proptozis, hemiparezi, kranial sinir felcleri ve fokal nobetler gibi bolgesel norolojik belirtiler gorulebilir (2,3,10-12).

Serebral enfeksiyon. Invaziv aspergilloz vakalarinin %10-20'sinde gorulen ve hemen her zaman olumcul seyreden bir tutulum bicimidir. Tek veya cok sayida serebral apse, menenjit, epidural apse veya subdural kanama biciminde olabilir. Intrakranial apse genellikle hematojen yayilimin bir sonucu olarak nadiren de paranazal sinuslerden direkt yayilim ile olur. Cogu hastada serebral hemisferler ve serebellumda bir veya birden fazla odak tutulur (2,3,13,14). Aspergillus menenjiti nadir gorulur, intravenoz ilac kullanicilarinda, notropenik, diyabetik, tuberkulozlu hastalarda ve uzun sureli kortikosteroid kullananlarda bildirilmistir. BOS incelemesinde mononukleer hucre artisi, protein yuksekligi ve degisken derecelerde glukoz dusuklugu gorulebilir. Hastaligin klinigi ve ilerleme hizi hastanin durumuna baglidir. Bagisiklik sistemi ciddi bicimde baskilanmis hastalarda mental durum degisiklikleri ve konvulsiyon gibi ozgul olmayan bulgular gorulurken, bagisiklik sistemi daha az baskilanmis hastalar hemiparezi, kranial sinir felci ve fokal nobet gibi bolgesel norolojik belirtiler gosterir. Meningeal irritasyon bulgulari nadirdir (3,15,16).

Endokardit, perikardit ve miyokardit. Aspergillus turleri hem dogal hem de prostetik kapak endokarditine neden olabilir. Olusturdugu vejetasyonlar buyuktur ve embolik komplikasyonlar acisindan cok risklidir. Mantar kan kulturunden nadiren izole edilebilir. Perikardit yaygin enfeksiyonun nadir gorulen bir komplikasyonudur. Hematojen yayilim, miyokardial apse rupturu veya akcigerlerden direkt yayilim sonucu meydana gelebilir. Substernal agri, dispne ve aritmiler gorulur. Hastalarin ucte birinde kardiyak tamponat gelisir. Konstruktif perikardit ve pnomoperikardiyum da bildirilmistir. Perikardiyal sivida antijen tarama testleri tanida yardimci olabilir. Miyokardit tek basina veya perikardit ile birlikte gorulebilir (2,15,17,18).

Kemik enfeksiyonu. Aspergillus osteomiyeliti oldukca nadir gorulen bir durum olup cerrahi veya travmatik bir yaradan direkt yayilimla veya uzak bir odaktan hematojen yolla gelerek olusur. En sik vertebra tutulumu gorulur. Kostalarin osteomiyeliti kronik granulomatoz hastalikli cocuklarda akcigerlerden yayilim sonucu meydana gelir. Hastalarda ates ve etkilenen bolgede agri ile hassasiyet vardir. Hastalarin cogunda cevre yumusak doku tutulumu, plevral hastalik ve paraspinal apse gorulur. Vertebra osteomiyelitinde klinik ve radyolojik bulgular tuberkulozda gorulenler ile hemen hemen aynidir (2,3,15,19,20).

Goz enfeksiyonu. Fungal endoftalmit bagisiklik sistemi baskilanmis cocuklarda yaygin Aspergillus enfeksiyonu icin onemli bir tanisal bulgudur. Cogu hastada goz ile iliskili semptom olmamasina karsin agri, fotofobi, azalmis gorme keskinligi gibi semptomlar olusabilir. Retina muayenesinde fokal retinit, vitreit ve retinal kanamaya rastlanir. Kesin tani vitroz sivinin yayma ve kultur incelemeleri ile konabilir. Orbital selulit nadiren invaziv sinuziti takiben orbital duvarlarin hasar gormesi ve enfeksiyonun retro-orbital bolgeye yayilimi sonucu olusan bir komplikasyondur. Diplopi, periorbital odem, propitozis ve agri gorulebilir. Fungal keratit ve episklerit nadir gorulur ve genellikle sporlarin goze direkt inokulasyonu sonucu olusur (2,15,20,22).

[ILLUSTRATION OMITTED]

Deri enfeksiyonu. Bagisiklik sistemi baskilanmis cocuklarda Aspergillusa bagli iki tip deri tutulumu bildirilmistir. Primer enfeksiyonda lezyon genellikle intravenoz kateter giris yeri yakininda olusur, siklikla kontamine tibbi malzemelerden kaynaklanir. Notropeninin yani sira kronik granulomatoz hastalik, ciddi yaniklar, organ aktarimlari, graft versus host hastaligi, prematurite ve HIV enfeksiyonu primer enfeksiyonun goruldugu durumlardir. Sekonder deri enfeksiyonu ise genellikle hematojen yayilimin bir sonucudur, yaygin hastaligin bir gostergesi oldugundan kotu prognoz ile iliskilidir. Deri enfeksiyonlarinin cogunlugu A. fumigatus, A. flavus, A. terreus ve A. chevalieri tarafindan olusturulur. Deri lezyonlari bir veya daha fazla olabilir, genellikle ekstremiteleri tutar, eritematoz bir papul seklinde baslar, giderek pustule donusur ve deriden kabarik sinirlari olan, siyah skar dokusu ile kapli santral ulserasyon gelistirir. Lezyonlar ektima gangrenozumu taklit edebilir (24-27). A. chevalieri'ye bagli olusan lezyonlar ise digerlerinden farkli olarak eritematoz, hiperkeratotik ve vezikulopapulerdir (28).

Kulak enfeksiyonu. Dis kulak yolunun invaziv enfeksiyonu akut losemili hastalarda ve AIDS hastalarinda bildirilmistir. Bu hastalarda otiti takiben mastoidit de gorulebilir (2, 15,29).

Butun bunlarin disinda cok nadiren de olsa karaciger (Sekil 2), dalak, periton, ince ve kalin bagirsaklar gibi organlarin tutuldugu karinici enfeksiyonlar, larinks-trakea-brons enfeksiyonlari, uriner sistem enfeksiyonlari ve lenf nodu enfeksiyonlari da bildirilmistir (2,3,15).

Invaziv Olmayan Aspergilloz

Aspergillozun invaziv olmayan bicimleri bagisiklik sistemi normal olan bireylerde olusur. Hastalarda genellikle kistik fibrozis veya baska bir kronik akciger hastaligi gibi altta yatan bir hastalik vardir.

Aspergillom. Aspergillom ya da mantar toplari onceden varolan akciger lezyonlarinin Aspergillus turleri ile sekonder olarak enfekte olmasi sonucu olusur. Bu lezyonlar siklikla tuberkuloz, sarkoidoz, bulloz amfizem veya kavitelesmeye yol acan diger hastaliklara baglidir. Kavitedeki mantar cogalmasina karsin damar invazyonu gorulmez. Aspergillomlar fibrin veya hucresel artiklarin olusturdugu bir matriks ile korunan hiflerden ibarettir. Tipik olarak tek tarafli ve akcigerlerin ust loblarina yerlesirler. Nadiren bilateral tutulum olabilir. Hastalar siklikla asemptomatik olmakla birlikte bazi vakalarda oksuruk ve hemoptizi bildirilmistir (2,3,15,30,31).

Sinus hastaligi. Invaziv olmayan sinonazal Aspergillus enfeksiyonu kronik sinuzit ve sinus aspergillomu olmak uzere iki bicimde olabilir. Kronik sinuzit bir sinuse sinirli, antibiyotik tedavisine yanit vermeyen kronik sinus enfeksiyonu olarak seyreder. Sinus aspergillomu cocuklarda nadiren gorulur. Uzun sureli burun akintisi ile seyreder (32).

Otomikoz. Otomikoz daha cok tropikal ve subtropikal bolgelerde gorulen kronik bir mantar enfeksiyonu olup cocuklarda nadiren karsimiza cikar. Etken siklikla A. niger, ikinci siklikta ise A. fumigatus'tur. Vakalarin ucte birinde S. aureus ve Pseudomonas turleri ile birlikte enfeksiyon gorulmektedir. Cogu hastada tutulum tek taraflidir. Hastalarda kulak agrisi, kasinti ve dolgunluk hissi baslica yakinmalardir. Otore, isitme azligi ve tinnitus daha az rastlanan semptomlardir. Otoskopik muayenede siyah renkli micel yumaklarinin gorulmesi tipiktir (2,3,15).

Asiri Duyarlilik Sendromlari

Alerjik bronkopulmoner aspergilloz. Aspergillus turleri, ozellikle de A. fumigatus buyuk hava yollarini kolonize ederek doku invazyonu olmaksizin akut veya kronik akciger hastaliklarina yol acabilirler. Alerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA) hava yollari mukozasinda yerlesen A. fumigatus'a karsi olusan tip 1 ve tip 3 asiri duyarlilik reaksiyonlari sonucu gelisir. Hastaligin patogenezi net olmamakla birlikte bu hastalarda A. fumigatus allerjenlerine karsi belirgin bir Th2 tipi CD4 yaniti dikkati ceker. Spesifik HLADR molekulleri ile (DR-2 ve DR-5) iliski one surulmektedir. Aspergillus antijenlerine karsi gelisen yogun antikor yaniti immun mediatorlerin salinimina ve eozinofiliye yol acar. Hava yollarinda artan mukus sekresyonu sonucu brons obstruksiyonu gelisir, kronik obstruksiyon sonucu bronsektazi gelisebilir. ABPA astimli cocuklarin %1-2'sinde, kistik fibrozisli cocuklarin yaklasik %10'unda gorulur. Hastalik remisyon ve alevlenmeler ile karakterizedir. Hastalik alevlenme donemlerinde mukopurulan sekresyonlar, ates ve respiratuar distres nedeni ile pnomoniyi taklit edebilir. Ileri donemlerde kalici hava yolu obstruksiyonu ve pulmoner fibrozis nedeniyle solunum yetmezligi gorulebilir. ABPA icin tani kriterleri; astim oykusu, yineleyen akciger infiltrasyonlari, kahverengi mukus tikaclari iceren sekresyonlar, artmis serum IgE duzeyi, periferik kanda eozinofili, Aspergillus turlerinin balgamdan izolasyonu, immunolojik testlerde pozitiflik (Aspergillus antijenlerine karsi erken cilt reaksiyonu, serumda spesifik IgE pozitifligi), bilgisayarli tomografide santral bronsektazi bulgulari olarak sayilabilir. Tani icin tum bu tanisal kriterlere ihtiyac olsa da sadece bir kacinin varolmasi bile hastaliga erken donemde, kalici akciger hasari gelismeden once, tani konulabilmesi acisindan buyuk onem tasimaktadir (2,3,15,33-35).

Alerjik sinuzit. Alerjik Aspergillus sinuziti tipik olarak alerjik rinit, nazal polipozis, astim veya yineleyen sinuzit oykusu olan atopik genc bireylerde gorulur. Hastalik sinus boslugu icerisindeki mikroorganizmaya karsi gelisen ve odem, obstruksiyon ve bazen de polipozis ile sonuclanan immunolojik yanit ile karakterizedir. Inflamasyon kroniklesebilir, doku hasarina yol acabilir, ancak hiflerin kemige invazyonu gorulmez. Hastalarin yakinmalari yineleyen sinuzit semptomlari ile uyumludur, ayrica burun akintisinda koyu renkli mukus tikaclari tarif ederler. Laboratuvar bulgulari ABPA ile benzerdir. Genellikle hastalarin oykusu taniyi akla getirir, cerrahi olarak elde edilen materyalin histolojik incelemesi ile tani kesinlestirilebilir (2,3,12).

Ekstrensek alerjik alveolit. Ekstrensek alerjik alveolit atopik olmayan bireylerde organik tozlara tekrarlayan maruziyet sonucu olusan bir asiri duyarlilik pnomonisidir. Aspergillus bu sendroma yol acan bircok organik maddeden birisidir. Patogenez net olarak bilinmemekle birlikte diger immunojenlerin yol actigi alveolite benzer bir immun kompleks hastaligidir. Klinik belirtiler toza maruziyetten 4-6 saat sonra baslayan ates, oksuruk ve dispnedir. Fizik muayenede wheezing olmaksizin ronkusler duyulur. Kan ve balgam orneklerinde eozinofiliye rastlanmaz. Akciger grafisinde diffuz interstisyel infiltrasyon gorulur. Kronik maruziyet giderek kalici akciger fibrozisine yol acar (15,32).

Tani

Direkt mikroskopik inceleme ve histopatoloji. Klinik orneklerin KOH ve kalkoflor beyaz ile, doku orneklerinin Gomori-metenamin gumus boyasi gibi ozel boyalarla incelenmesiyle hif yapisi gorulebilir. Ancak sadece histopatolojik goruntu kultur uremesi olmaksizin tani icin yeterli degildir, cunku Aspergillus hifleri Fusarium, Scedosporium turleri ve daha bircok nonpigmente kuflerinki ile karistirilabilecek kadar benzerlik gosterir (2,3,15,36).

Kultur. Aspergillus enfeksiyonlarinin kesin tanisi etkenin kulturde uretilmesi ile konulabilir. Aspergillus turleri cogu mantar besiyerinde ureyebilen, termofilik ozellige sahip mantarlardir. Saboraud agarda 36-90 saat sonra yuzeyde kopuksu beyaz koloniler olusturmasi tipiktir. Turlerin ayirimi icin Czapek-Dox ve malt extract gibi ozel besiyerleri kullanilabilir. Vucutta enfeksiyon olusturabilecegi hemen her bolgeye ait orneklerin (kan, beyin-omurilik sivisi, bronkoalveoler lavaj (BAL) sivisi, endotrakeal aspirat, idrar, kemik iligi, ic organ biyopsileri ile cilt, tirnak ve mukozal yuzeyler gibi steril olmayan bolgelere ait ornekler) kulturunden uretilebilirler. BAL sivisinin yayma, kultur

ve antijen tarama yontemleri ile tetkik edilmesi sonucu kesin tani sansi sadece %50-60 kadardir. Cunku bu sadece basit bir kolonizasyonun gostergesi de olabilir. Yine de uygun klinik tablo ve tekrarlayan pozitif BAL kultur sonuclari taniya oldukca yaklastirir (2,3,15,36).

[ILLUSTRATION OMITTED]

Seroloji. Antikor tarama testleri notropenik hastalarda taniya nadiren yardimci olsa da diger bazi hasta gruplarinda taniyi destekleyebilir. Invaziv aspergillozlu hastalarda serum veya idrarda ELISA yontemi ile galaktomannan ve 1-3-beta-glukan antijenleri saptanabilir (2,3,15,36).

Molekuler yontemler. Aspergillus DNA'nin PCR yontemi ile amplifikasyonu da baska bir tani yontemidir. Ancak bu yontem ile de, ornegin BAL sivisinda, kolonizasyon ve hastalik ayirimi net olarak yapilamamaktadir. PCR yontemi de antijen ve antikor tarama testleri gibi henuz calisma asamasinda olup rutinde kullanilmamaktadir (2,3,15,36).

Radyolojik incelemeler. Invaziv pulmoner aspergillozlu hastalarin akciger grafisinde diger enfeksiyonlar veya enfeksiyon disi nedenlerden ayirilmasi cok guc olan diffuz infiltratif bir gorunume rastlanabilir. Kama seklinde, tabani plevraya oturan dansite ve kaviteler gec rastlanan bulgular olmasina karsin siklikla invaziv pulmoner aspergillozu destekler. Bilgisayarli tomografi tanida daha degerli bir yontemdir, supheli fungal enfeksiyon durumlarinda mutlaka dikkate alinmalidir. Notropenik hastalarda tipik lezyonlar kucuk noduler yapilar veya dusuk atenuasyon alanlari ile cevrelenmis plevra tabanli lezyonlardir (halo belirtisi). Bu goruntu santral nekrotik nodul ve cevresindeki hemoraji alanindan kaynaklanir. Noduller zamanla, ozellikle notrofil sayisi arttikca, kavitasyon gosterir. Enfarkte dokunun kontraksiyonu ve nodulun kenarina yakin bolgesine hava girmesi sonucu tipik yarimay goruntusu olusur (Sekil 3). Bilgisayarli tomografi, biyopsi bolgesini belirlemek gibi daha ileri invaziv tanisal tetkiklere karar vermek acisindan da faydalidir. Akciger aspergillomunda akciger grafisinde yuvarlak kitlenin cevresinde pulmoner kaviteye ait hava golgesi gorulur. Bu bulgular bilgisayarli tomografi ile dogrulanabilir (2,3,15,36).

[ILLUSTRATION OMITTED]

Sinus aspergillomu olan cocuklarda sinus grafisi etmoid veya maksiller sinuslerde kitle lezyonunu gosterir. Ancak bilgisayarli tomografi tanida daha ayirdedici ve sensitif bir yontemdir. Alerjik Aspergillus sinuzitinde BT ile kemik erozyonu gorulebilir ancak bu invaziv Aspergillus sinuzitine bagli doku invazyonu ile karistirilmamalidir. Invaziv Aspergillus sinuzitinin tanisinda sinuslerin direkt grafisi fungal ve bakteriyel enfeksiyonun ayirimi icin uygun degildir. Bu hastalarda BT kemik destruksiyonu ve cevre dokulara yayilimi gosterebilir (Sekil 4). Manyetik rezonans goruntuleme de tanida yardimci olabilecek yontemlerdendir. Fungal sinuziti olan bagisiklik sistemi baskilanmis hastalarda eszamanli akciger enfeksiyonu gorulme olasiligi yuksek oldugundan bu hastalarda BT ile akciger goruntulemesi de mutlaka yapilmalidir (2,3,10,11,15,32).

Serebral aspergillozda BT ile bir veya daha fazla iyi sinirlanmis hipodens lezyon gorulur. Manyetik rezonans goruntuleme de benzer lezyonlarin gosterilmesinde kullanilabilir ancak BT'ye ustunlugu yoktur. Nadiren goruntuleme yontemlerinin yardimiyla lezyondan aspirasyon veya biyopsi yapilabilir (2,3,15).

Tedavi

Bagisiklik sistemi baskilanmis bir hastadaki invaziv aspergilloz tedavisi ile bagisiklik sistemi normal olan bireylerde gorulen alerjik veya saprofitik tutulum durumlarindaki tedavi yaklasimlari birbirinden oldukca farklidir. Bagisiklik sistemi baskilanmis bir hastada antibiyotik tedavisine yanit vermeyen direngen ates olmasi invaziv aspergillozdan suphe edilmesi gereken bir durumdur. Bu hastalarda hastaligin ilerleyisi oldukca hizli oldugu icin zaman kaybetmeden ampirik antifungal tedaviye baslanmalidir (2,3,15,36).

Antifungal Tedavi

Atesi genis spektrumlu antibiyotik tedavisi altinda suren veya yeniden yukselen notropenik hastalarda ampirik antifungal tedavi, invaziv Aspergillus enfeksiyonlarina bagli mortaliteyi azaltmak icin uygulanan standart tedavi yontemi olagelmistir. Ancak bu yontem ile pahali ve toksik antifungal ilaclarin bazi hastalarda gereksiz yere kullanimi kacinilmaz hale gelmektedir. Bu nedenle antifungal tedavi baslamak icin atesin tek kriter olarak alinmasi uzun yillar tartisilmistir. Zaman icinde galaktomannan antijenemi testi ve BT gibi yeni tani yontemlerinin gelismesi ile Aspergillus enfeksiyonu gostergelerinin daha erken saptanmasina dayanan preemptif antifungal tedavi yaklasimi benimsenmeye baslanmistir. Bu yontem ile antifungal ilac kullaniminin onemli oranda azaltildigi bildirilmistir.

Amfoterisin B. Amfoterisin B oldukca etkin bir tedavi secenegi olmasina karsin kullanimi ozellikle bobrek uzerine olan ciddi yan etkileri nedeniyle sinirlanmaktadir. Amfoterisin B'nin uc farkli lipid formu daha az nefrotoksik olmasina karsin amfoterisin B deoksikolat'a gore oldukca pahalidir. Bu preparatlar amfoterisin B deoksikolat tedavisini tolere edemeyen, nefrotoksisite acisindan ciddi risk altinda olan secilmis hastalarda tercih edilmelidir. Yapilan randomize arastirmalar invaziv aspergillozlu hastalarda lipozomal amfoterisin B kullaniminin tedavi basarisi acisindan amfoterisin B deoksikolat'a gore anlamli bir ustunlugu olmadigini gostermektedir. Amfoterisin B deoksikolat tolere edilebilen en yuksek dozda (1-1.5 mg/kg/gun) verilmeli ve serum kreatinin duzeyindeki hafif yukselmeler olsa dahi devam edilmelidir. Bobrek islevlerindeki ciddi bozukluklarda ise lipid amfoterisin B (4-5 mg/kg/gun) kullanilmalidir (2,3,15, 37-39).

Itrakonazol. Oral itrakonazol tedavisi oral alabilen ve itrakonazol ile etkilesen baska bir ilac kullanmayan hastalarda amfoterisin B'ye alternatif bir tedavi secenegi olabilir. Intravenoz amfoterisin B ile baslangic tedavisini takiben hastalik kontrol altina alindiktan sonra oral itrakonazol ile tedaviye devam edilebilir. Tedavi dozu 5 mg/kg/ gun'dur. Kapsul bicimi yiyeceklerle birlikte alinabilirken, oral suspansiyon bicimi alinmamalidir. Ancak oral kullanildiginda zayif emilimi etkin doku duzeyi olusturma acisindan sorun olusturmaktadir. Bu nedenle yeni siklodekstrin oral suspansiyon formu ve intravenoz itrakonazol gelistirilmistir (2,3,15,32). Ancak intravenoz preparat ulkemizde bulunmamaktadir.

Flusitozin. Amfoterisin B'nin kan-beyin bariyerini gecme orani dusuk oldugu icin serebral aspergilloz icin flusitozin ile kombinasyon tedavisi onerilmektedir (2,3,15,32). Flusitozin ulkemizde bulunmamaktadir.

Kaspofungin. Patojenik bircok mantarin hucre duvarinda yer alan bir polisakkarit olan 1,3 beta glukan sentezini nonkompetatif inhibe ederek etki ederler. Uygun standart antifungal ilaclarla kombine olarak kullanilabilme potansiyeline sahiptir. Febril notropenide ampirik antifungal tedavi icin onay almistir. Diger tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye yanitsiz aspergillozun tedavisinde kullanimi da onaylanmistir. Kaspofungin yakin zamanda cocuk hastalarda kullanim icin onay almistir (40,41). Cocuklarda onerilen gunluk doz 50 mg/m2/gundur. Mikafungin ve anidilafungin gibi bu grubun daha yeni uyeleri de giderek kullanima girmektedir.

Vorikonazol. Azol turevi bir antifungal ilactir. Son yillarda yapilan calismalarda Aspergillus turlerine karsi cok etkili bir antifungal ilac oldugu gosterilmistir. Bu arastirma sonuclari vorikonazolun invaziv pulmoner aspergilloz basta olmak uzere pek cok Aspergillus enfeksiyonu tedavisinde ilk secenek antifungal ilac olmasini saglamistir (42,43). Onerilen doz; ilk gun 6 mg/kg IV 12 saate bir yukleme tedavisinden sonra 4 mg/kg IV 12 saatte bir idame tedavisi seklindedir. Cocuklarda ilacin metabolizmasindaki farkliliklar nedeniyle terapotik serum duzeyi elde edilebilmesi icin daha yuksek dozlar kullanilmasi gerekebilmektedir. Bir diger azol grubu uyesi olan posakonazol antifungal profilakside ve invaziv aspergilloz tedavisinde onay almistir.

Amfoterisin B'nin azol turevleri, flusitozin, kaspofungin ve rifampin gibi diger ilaclarla birlikte kullaniminin etkili oldugu hayvan modelleri ve in vitro calismalarda gosterilmis olsa da bu ilaclar arasinda antagonizma da bildirilmistir. Ayrica bazi hastalarda bu kombinasyonlarin kisitli da olsa basarili oldugu bildirilmektedir, ancak invaziv aspergilloz icin kombinasyon tedavilerinin etkinligi konusunda henuz yeterli bilgi yoktur (44,45).

Antifungal tedavinin suresi tartismalidir. Enfeksiyonun yayginligina, tedaviye yanita ve altta yatan hastaliga bagli olarak degisebilir. Tedaviye klinik ve radyolojik duzelme, kulturlerde negatiflesme ve altta yatan predispozan durumda duzelme olana kadar devam edilmesi onerilmektedir. Tedavi suresi verilen toplam ilac dozundan cok klinik yanita bakilarak ayarlanmalidir. Tedaviye yaniti en cok etkileyen faktorler hastanin bagisiklik sisteminin durumu ve tani aninda aspergillozun yayginligidir (2,3,15,32,44).

Yardimci Tedaviler

Granulosit transfuzyonu, koloni stimule edici faktorler (G-CSF, M-CSF, GM-CSF gibi) ve interferon- gibi yardimci tedaviler bagisiklik sistemi baskilanmis hastalarda profilaktik veya tedavi amaciyla uygulanabilir. Ancak bu uygulamalarin hastalarin yasam suresini uzattigi kanitlanmamistir (2,3,15,32).

Kortikosteroidler. ABPA'da kortikosteroid tedavisinin amaci akut astim ataklarini engellemek ve son donem fibrotik akciger hastaliginin onune gecmektir. ABPA klinik akut alevlenmesi, artan serum IgE duzeyi, radyolojik bulgularda artis ve solunum fonksiyon testlerinde kotulesme durumunda prednizon (0.5 mg/kg/gun) kullanilmalidir. ABPA tedavisinde inhale steroidlerin olumlu etkisi gosterilmemesine karsin yuksek doz inhale steroidlerin etkili olabilecegi one surulmektedir. Alerjik belirtileri olan akciger aspergillomlu hastalarda inhale steroidler ile semptomatik rahatlama saglansa da, bu invaziv veya yaygin hastaliga yol acabilecegi icin risklidir (2,3,15,32).

Cerrahi Tedavi

Invaziv aspergillozlu secilmis hastalarda cerrahi tedavi yapilabilir. Invaziv pulmoner aspergillozda cerrahi teda vi genellikle santral yerlesimi nedeni ile olumcul akciger kanamasina yol acma riskine sahip lezyonlarda veya bagisiklik sistemi baskilanmis hastalarda miyeloablatif prosedurler oncesinde endikedir (2,3,15,32). Invaziv Aspergillus sinuzitinde antifungal tedavi ile birlikte cerrahi debridman yapilmalidir. Etmoid sinus tutulumunda endoskopik cerrahi ile on-arka etmoidektomi ve arkadaki dokularin debridmani yapilir. Daha yaygin tutulumlarda, ornegin lateral burun duvari, fasiyal, orbital veya intrakraniyal tutulumlarda daha ciddi yaklasimlar gerekli olabilir. Debridman sonrasinda lokal amfoterisin B sinonazal lavaj veya spray kullanimi da tedaviye katkida bulunabilir (2,3,10-12). Aspergillus'a bagli alerjik sinuzit tedavisi cerrahi drenaj ve sekonder bakteriyel enfeksiyonu onlemek amaciyla antibiyotik kullanimindan ibarettir. Cerrahi sonrasinda semptomatik rahatlama acisindan nazal steroidler kullanilabilir (2,3,12). Sinus aspergillomunda endoskopik olarak da yapilabilen kitlenin cerrahi olarak cikarilmasi tercih edilen tedavi seklidir (32). Serebral aspergillozda lezyonlar siklikla derin yerlesimli oldugu icin cerrahi girisim oldukca risklidir (2,3,15). Kateter giris yeri enfeksiyonlarinda antifungal tedaviye ek olarak kateterin cekilmesi tedavinin ana basamagini olusturur (2,3). Yanik enfeksiyonlari ve travmaya bagli yumusak doku enfeksiyonlarinda cerrahi debridman gerekli olabilir. Osteomiyelitli hastalarda cerrahi debridman yapilmalidir (2,3). Fungal endoftalmitte tedavide sistemik antifungal tedavinin yanisira, vitrektomi ve intraokuler amfoterisin B onerilmektedir. Fungal keratitte ise sistemik ve topikal tedaviye karsin hastalik ilerliyor veya perforasyon tehlikesi varsa cerrahi tedavi endikasyonu vardir (2,15,20,22). Aspergillus endokarditinde amfoterisin B'nin vejetasyona penetrasyonunun yeterli olmamasi ve embolik komplikasyon riski nedeniyle erken donemde cerrahi planlanmalidir. Perikarditli hastalara gerekli durumlarda perikardiyal drenaj ve perikardiyektomi yapilmalidir (2,15,17,18). Akciger aspergillomunda tedavinin gerekli olup olmadigi konusunda tartismalar olmakla birlikte kesin tedavi cerrahi rezeksiyondur. Ancak cerrahinin de yuksek morbidite ve mortaliteye sahip olmasi nedeniyle sadece secilmis kucuk bir hasta grubunda uygulanmasi onerilmektedir (2,3,15,30,31). Otomikoz tedavisi cerrahi debridman ile dis kulak yolunun temizlenmesinden ibarettir. Topikal antifungal tedavi (klotrimazol veya ekonazol nitrat kremleri ile) de faydali olabilir (2,3,15,32).

Prognoz

Yasami tehdit eden invaziv pulmoner aspergillozda standart tedavi secenegi olan amfoterisin B tedavisinde basari orani hasta gruplarinda degismekle birlikte yaklasik %34 (%17-83) olarak bildirilmektedir. Invaziv Aspergillus sinuzitinde prognozu belirleyen en onemli faktor altta yatan notropeniyi duzelterek veya kortikosteroid dozunu azaltarak enfeksiyona zemin hazirlayan durumu ortadan kaldirmaktir. Serebral aspergillozda prognoz tedaviye ragmen kotudur (2,3,15,46).

Korunma

Antifungal Profilaksi

Amfoterisin B veya itrakonazol ile antifungal profilaksinin etkinligi tartismalidir. Bu ilaclarin etkili oldugunu gosteren arastirmalar olmasina karsin profilaksi alirken invaziv enfeksiyon gelisen cok sayida hasta da bildirilmistir (47-49). Ancak graft-versus-host hastaligi nedeni ile kortikosteroid tedavisi alan veya uzamis engraftmani olan kemik iligi alicilari, uzamis agir notropenisi olan hastalar, graftin islev gormedigi solid organ alicilari ve sitomegalovirus enfeksiyonu olan hastalarda antifungal profilaksi uygulanmasi onerilebilir (2,3). Tedavide oldugu gibi lipozomal amfoterisin B'nin secilmis hastalar disinda profilakside de amfoterisin B deoksikolata gore onemli bir ustunlugu yoktur. Inhaler amfoterisin B tedavisinin yuksek riskli hastalarda profilaktik olarak kullanimi uzerinde yapilan arastirmalar da vardir (50).

Cevresel Onlemler

Aspergillus enfeksiyonlarinin kontrol altina alinmasi icin cevresel onlemlerin de buyuk onemi vardir. Bagisiklik sistemi baskilanmis cocuklari Aspergillus konidialarinin inhalasyonundan korumak icin ilk basamak bitki ve ciceklerin odadan uzaklastirilmasi, kabuklu yemis ve baharat gibi kontaminasyon riski yuksek gidalarin yenmemesi seklinde cevresel maruziyetlerin onlenmesidir. Etkili hava filtrelerinin (HEPA) bagisiklik sistemi baskilanmis hasta odalarinda kullanimi da riski belirgin olarak azaltmaktadir. Bagisiklik sistemi baskilanmis hastalari yapi-onarim faaliyetleri olan unitelerden mumkun oldugunca uzak tutmak, eger bu durum kacinilmazsa hastalarin bulundugu alanlar plastik kaplama veya baska uygun yontemler ile yalitilarak toz ve kontamine havanin girisini en aza indirmek gereklidir (2,3,15).

Kaynaklar

(1.) Ayberkin E, Ciftci E. Cocuklarda Aspergillus enfeksiyonlari. Cocuk Enfeksiyon Hastaliklari Dergisi 2006; 1: 27-34.

(2.) Blum MD, Wiedermann BL. Aspergillus infections. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL, eds. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia, Saunders 2004: 2550-60.

(3.) Hajjeh RA, Warnock DW. Aspergillus species. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG, eds. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone 2003: 1213-20.

(4.) Denning DW. Aspergillus species. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone 2000: 2674-85.

(5.) Roilides E, Unlig K, Venzon D, et al. Prevention of corticosteroid-induced suppression of human polymorphonuclear leukocyte-induced damage of Aspergillus fumigatus hyphae by granulocyte colony-stimulating factor and gamma interferon. Infect Immun 1993; 61: 4870-7.

(6.) Roilides E, Blake C, Holmes A, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interferon-_ prevent dexamethasone-induced immunosuppression of antifungal monocyte activity against Aspergillus fumigatus hyphae. J Med Vet Mycol 1996; 34: 63-9.

(7.) Allam MF, Del Castillo AS, Diaz-Molina C, Navajas RF. Invasive pulmonary aspergillosis: Identification of risk factors. Scand J Infect Dis 2002; 34: 819-22.

(8.) Muller FM, Trusen A, Weig M. Clinical manifestations and diagnosis of invasive aspergillosis in immunocompromised children. Eur J Pediatr 2002; 161: 563-74.

(9.) Segal BH, DeCarlo ES, Kwon-Chung KJ, Malech HL, Gallin JI, Holland SM. Aspergillus nidulans infection in chronic granulomatous disease. Medicine (Baltimore) 1998; 77: 345-54.

(10.) Choi SS, Milmoe GJ, Dinndorf PA, Quinones RR. Invasive Aspergillus sinusitis in pediatric bone marrow transplant patients: Evaluation and management. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121: 1188-92.

(11.) Kavanagh KT, Hughes WT, Parham DM, Chanin LR. Fungal sinusitis in immunocompromised children with neoplasms. Ann Otol Rhinol Laryngol 1991; 100: 331-6.

(12.) Panda NK, Balaji P, Chakrabarti A, Sharma SC, Reddy CEE. Paranasal sinus aspergillosis: Its categorization to develop a treatment protocol. Mycoses 2004; 47: 277-83.

(13.) Green M, Wald ER, Tzakis A, et al. Aspergillosis of the CNS in a pediatric liver transplant recipient: Case report and review. Rev Infect Dis 1991; 13: 653-7.

(14.) Robinson MR, Fine HF, Ross ML, Mont EK, Bryant-Greenwood PK, Hertle RW, Tisdale JF, Young NS, Zeichner SL, Van Waes C, Whitcup SM, Walsh TJ. Sino-orbital-cerebral aspergillosis in immunocompromised pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 1197-203.

(15.) Marr KA, Patterson T, Denning D. Aspergillosis. Pathogenesis, clinical manifestations, and therapy. Infect Dis Clin North Am 2002; 16: 875-94.

(16.) Cuccia V, Galarza M, Monges J. Cerebral aspergillosis in children. Report of three cases. Pediatr Neurosurg 2000; 33: 43-8.

(17.) Barst RJ, Prince AS, Neu HC. Aspergillus endocarditis in children: Case report and review of the literature. Pediatrics 1981; 68: 73-8.

(18.) Kleiman MB. Echocardiography in Aspergillus endocarditis. Pediatrics 1982; 69: 252-3.

(19.) Tack KJ, Rhame FS, Brown B, Thompson RC. Aspergillus osteomyelitis: Report of four cases and review of the literature. Am J Med 1982; 73: 295-300.

(20.) Dotis J, Roilides E. Osteomyelitis due to Aspergillus spp. in patients with chronic granulomatous disease: Comparison of Aspergillus nidulans and Aspergillus fumigatus. Int J Infect Dis 2004; 8: 103-10.

(21.) Panda A, Sharma N, Das G, Kumar N, Satpathy G. Mycotic keratitis in children: Epidemiologic and microbiologic evaluation. Cornea 1997; 16: 295-9.

(22.) Demicco DD, Reichman RC, Violette EJ, Winn WC Jr. Disseminated aspergillosis presenting with endophthalmitis. A case report and a review of the literature. Cancer 1984; 53: 1995-2001.

(23.) Smith JR, Chee SP. Endogenous Aspergillus endophthalmitis occurring in a child with normal immune function. Eye 2000; 14(Pt4): 670-1.

(24.) Grossman ME, Fithian EC, Behrens C, et al. Primary cutaneous aspergillosis in six leukemic children. J Am Acad Dermatol 1985; 12: 313-8.

(25.) Walmsley S, Devi S, King S, et al. Invasive Aspergillus infections in a pediatric hospital: A ten-year review. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 673-82.

(26.) Papouli M, Roilides E, Bibashi E, Andreou A. Primary cutaneous aspergillosis in neonates: Case report and review. Clin Infect Dis 1996; 22: 1102-4.

(27.) Van Burik JH, Colven R, Spach DH. Cutaneous aspergillosis. J Clin Microbiol 1998; 36: 3115-21.

(28.) Naidu J, Singh SM. Aspergillus chevalieri (Mangin) Thom and Church: A new opportunistic pathogen of human cutaneous aspergillosis. Mycoses 1994; 37: 271-4.

(29.) Finer G, Greenberg D, Leibovitz E, Leiberman A, Shelef I, Kapelushnik J.Conservative treatment of malignant (invasive) external otitis caused by Aspergillus flavus with oral itraconazole solution in a neutropenic patient. Scand J Infect Dis 2002; 34: 227-9.

(30.) British Tuberculosis and Thoracic Association. Aspergilloma and residual tuberculosis cavities-the results of a resurvey. Tubercle 1970; 51: 227-45.

(31.) Daly RC, Pairolero PC, Piehler JM, Trastek VF, Payne WS, Bernatz PE. Pulmonary aspergilloma. Results of surgical treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 1986; 92: 981-8.

(32.) Aranoff SC. Aspergillus. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th edition, Philadelphia, WB Saunders Co 2004: 1016-8.

(33.) Suzuki K, Iwata S, Iwata H. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a 9-year-old boy. Eur J Pediatr 2002; 161: 408-9.

(34.) Kumar R. Mild, moderate, and severe forms of allergic bronchopulmonary aspergillosis: A clinical and serologic evaluation. Chest 2003; 124: 890-2.

(35.) Ragosta KG, Clayton JA, Cambareri CB, Domachowske JB. Allergic bronchopulmonary aspergillosis masquerading as pulmonary tuberculosis. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 582-4.

(36.) Kustimur S. Aspergillus, Fusarium ve diger kuf mantarlari. Infeksiyon Hastaliklari ve Mikrobiyoloji, ed. Topcu AW, Soyletir G, Doganay M, 2. Baski, Nobel Tip Kitabevleri 2002: 1833-40.

(37.) Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327-60.

(38.) Dupont B. Overview of the lipid formulations of amphotericin B. J Antimicrob Chemother 2002; 49 (Suppl. S1): 31-6.

(39.) Tollemar J, Klingspor L, Ringden O. Liposomal amphotericin B (Ambisome) for fungal infections in immunocompromised adults and children. Clin Microbiol Infect 2001; 7(Suppl 7): 68-79.

(40.) Keating GM, Jarvis B. Caspofungin. Drugs 2001; 61: 1121-9.

(41.) Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for emprical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 351: 1391-402.

(42.) Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconozale versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408-15.

(43.) Johnson LB, Kauffman CA. Voriconazole: A new triazole antifungal agent. Clin Infect Dis 2003; 36: 630-7.

(44.) Arikan S, Rex JH. New agents for the treatment of systemic fungal infections-current status. Expert Opin Emerging Drugs 2002; 7: 3-32.

(45.) Sims-McCallum RP. Triple antifungal therapy for the treatment of invasive aspergillosis in a neutropenic pediatric patient. Am J Health-Syst Pharm 2003: 60: 2352-6.

(46.) Wright JA, Bradfield SM, Park JR, Hawkins DS. Prolonged survival after invasive aspergillosis: A single-institution review of 11 cases. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 286-91.

(47.) Gotzsche PC, Krogh Johansen H. Meta-analysis of prophylactic or empirical antifungal treatment versus placebo or no treatment in patients with cancer complicated by neutropenia. BMJ 1997; 314: 1238-44.

(48.) Pandya NA, Atra AA, Riley U, Pinkerton CR. Role of itraconazole in haematology/oncology. Arch Dis Child 2003; 88: 258-60.

(49.) Uhlenbrock S, Zimmermann M, Fegeler W, Jurgens H, Ritter J. Liposomal amphotericin B for prophylaxis of invasive fungal infections in high-risk paediatric patients with chemotherapy-related neutropenia: interim analysis of a prospective study. Mycoses 2001; 44: 455-63.

(50.) Drew RH, Dodds Ashley E, Benjamin DK Jr, Duane Davis R, Palmer SM, Perfect JR. Comparative safety of amphotericin B lipid complex and amphotericin B deoxycholate as aerosolized antifungal prophylaxis in lung-transplant recipients. Transplantation 2004; 77: 232-7.

Eda Ayberkin, Ergin Ciftci

Ankara Universitesi Tip Fakultesi, Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Ankara, Turkiye

Gelis Tarihi: 15.02.2009

Kabul Tarihi: 31.03.2009

DIP NOT: Bu calisma sadece bir sayi yayinlanip yayindan kaldirilan, artik yayin hayatinda bulunmayan ve indekslenmemis olan bir lokal dergide yayinlanmistir.

Yazisma Adresi:

Correspondence Address:

Dr. Ergin Ciftci

Ankara Universitesi Tip

Fakultesi, Cocuk Sagligi ve

Hastaliklari Anabilim Dali, Ankara, Turkiye

Tel: [phone]

E-posta: [e-mail]