A Family with hereditary angioedema having been followed as familial mediterranean fever/Ailevi akdeniz atesi tanisiyla takip edilen herediter anjioodemli bir aile.

Giris

Herediter anjioodem (HA), tekrarlayan anjioodem ataklari ile karakterize ve otozomal dominant gecisli nadir gorulen bir hastaliktir. Plazma C1 esteraz inhibitor eksik-ligine bagli olarak olusmaktadir. Puberte doneminde, bazen de cocukluk caginda baslayabilen hastalik subkutanoz dokuda ve mukozalarda odem ile karakterizedir (1). Bu yazida, uzun yillar Ailevi Akdenlz Atesi (FMF) tanisiyla takip editen, HA tanisi koydugumuz bir aile sunul-maktadir.

Olgu 1

Yirmi bes yasinda, kolda sislik sebebiyle poliklinigimize basvuran erkek hasta cocuklugundan beri vucudunun degisik bolgelerinde 10-15 gun arayla olusan sisliklerden, siddetli karin agrisindan ve son 8 yildir devam eden ishalden yakinmaktaydi (Resim 1). Genellikle kol veya bacagin tamamini kaplayan sislikler, ilac tedavisine cevap vermemekte ve 2-3 gun icinde kendiliginden gerilemekteymis. Olguya bu kli-nik bulgularla bir gastroenterolog tarafindan Ailevi Akdeniz Atesi (FMF) tanisi konulmus. Bu yonde yapilan calismalarda FMF'i destekleyecek laboratuvar bulgusuna ve FMF gen defektine rastlanmamis. Alti ay sureyle kullanilan interferon tedavisinden fayda gormeyen olgu 10 yildir da kolsisinkullanmaktaydi. Bu donemde baslayan ishal kolsisine baglanmis ancak ilac kesilmesine ragmen sikayeti devam etmis. Gaita tetkiklerinde gorulen amip kistleri icin tedaviler verilmis fakat ishali kesilmemis. Ishal ve karin agrisi sebebiyle birden fazla kolonoskopi ve intestinal biyopsi yapilan olgumuzda herhangi bir patoloji tespit edilmemis. Akut batin tanisi ile 3 kez apendekto-mi yapilmasi planlanmis fakat sikayetlerinin gecmesi uzerine vazgecilmis. Alinan cykuden olgunun tekrarlayan laringeal odem sebebiyle defalarca hayati tehlike atlattigi da ogrenildi. Yapilan dermatolojik muayenesinde sag bacakta sert ve hafif agrili genis capli odem mevcuttu (Resim 2).

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

Olgu 2

Olgumuzun 50 yasindaki annesi 6 yasindan beri devamli olusup sonra kaybolan sisliklerden ve siddetli karin agrisindan ya-kinmaktaydi. Ic hastaliklari bolumu tarafindan FMF tanisiyla takip edilmekte ve 20 yildir aralikli olarak kolsisin kullanmak-taydi. Genellikle hartada bir olan sislikler 2-3 gunde geriliyormus. Siddetli karin agrisi ile birlikte siklikla senkopun da eslik ettigi ciddi hipotansif ataklari oluyormus.

Olgu 3

Olgumuzun 28 yasindaki ablasinin sislikleri ve karin agrisi 13 yasinda iken baslamis. Atak sikligi daha az olan hastaya karin agrisi sebebiyle apendektomi yapilmis, ancak apandisit gdzlen-memis. Klinik bulgularla FMF tanisi konularak kolsisin tedavisi baslanmis.

Olgumuzun diger iki kardesinde benzer bir cyku ve herhangi bir bulgu yoktu.

Laboratuvar testlerinde, olgumuzda C1 inhibitor: 0,05 (0,15-0,35), C4: 5,20 (15-50), annesinde C1 inhibitor: <0,03, C4: 3 mg/dl (15-48) ve ablasinda C1 inhibitor: 0.06 (0,15-0,35), C4: 4 mg/dl (15-48) olarak bulundu.

Serum C1 inhibitor ve C4 duzeyleri cok dusuk olarak tespit edi-len olgumuza, annesine ve ablasina HA tanisi konuldu. Hastamiza 400 mg/g ve annesine 200 mg/g danazol kapsul baslandi. Anjioodem ataklarinin tekrarlamamasi uzerine 2. ayin sonunda olgunun danazol dozu 200 mg'a ve 6. ayin sonunda 100 mg'a azaltildi. On birinci ayin sonunda sikayetlerinin tekrarlamamasi uzerine danazol tedavisi sonlandirildi. Annenin danazol dozu 6. ayda 100 mg'a dusuruldu, 11. ayin sonunda da si-kayetlerinin tekrarlamamasi uzerine tedavisi sona erdirildi. Danazol baslanan olgunun ve annesinin tedavinin baslangicindan itibaren anjioodem, karin agrisi ve ishal sikayetleri hic olmadi. Her iki olguda danazole bagli kilo alimi ve sacli deride yaglanma disinda yan etkiye rastlanmadi.

Tartisma

Herediter anjioodem ilk defa 1888 yilinda William Osler tarafindan tanimlanmistir. Hastalik plazma C1 esteraz inhibitor ek-sikligine bagli, otozomal dominant kalitim ile gecen nadir gorulen bir hastaliktir (1,2).

Plazma C1 esteraz inhibitor eksikliginin 11. kromozomun uzun kolunda lokalize olan C1 inhibitor geninde olusan heterozigot defekte bagli oldugu bildirilmistir. Her iki cinste esit gorulen hastaligin gorulme sikligi 1/100001/150000' dir (3). Anjioodemli olgularin %1'inden azinda HAtanimlanmistir (4).

C1 inhibitor, karacigerde sentezlenen ve vaskuler permeabilitenin artisini engelleyen alfaglobulin yapisinda bir proteindir. C1 inhibitorun eksikligi veya fonksiyon gormemesi, anafilaktik, kemotaktik ve vazoaktif peptidlerin yapimina, kallikrein artisina bagli bradikinin gibi mediatorlerin salinip vaskuler permeabilitenin artmasina ve sonuc olarak anjioodem tablosunun ortaya cikmasina sebep olurs (5,6,7).

Hastalik kadinlarda ve klinik bulgulari erken yaslarda baslayanlarda daha siddetli seyretmektedir (8).

Herediter anjioodemin C1 inhibitor gen mutasyonu gosteren iki klasik tipi (tip I ve tip II), ve faktor 12 gen mutasyonu gosteten X'e bagli kalitilan yeni tanimlanmis bir tipi (tip III) mevcuttur. Tip I HA'da (butun hastalarin %85'i) C1 inhibitor uretiminde azalma ve katabolizmasinda artis mevcut iken, Tip II'de C1 inhibitor duzeyi normal veya yuksek fakat fonksiyonu bozuktur. Tip III de ise C1 inhibitor kalitatif ve kantitatif olarak normaldir ancak C1 inhibitor eksikliginin klinik ozellikleri mevcuttur (5,9,10).

Butun HA tiplerinin klinigi ortaktir. Basagrisi, halsizlik ve gastrointestinal semptomlarin goruldugu prodromal bir periyodun ardindan klasik angioodemin olustugu bolgeler disindaki alanlarda anjioodem tablosu olusur. Lezyonlar agrili ve kasintisizdir. Intestinal mukoza odemi gecici obstruksiyona ve akut batin ile karisan siddetli karin agrisina sebep olur. HA tanisi konmadan once hastalar siklikla gereksiz appendektomi ve eksploratif laparotomi gecirmis olurlar. Laringeal odem havayolu obstruksiyonuna neden olarak hayati tehdit edebilir (4,7). Antihistaminik ve kortikosteroid tedavisine cevap vermeyen lezyonlar 2-3 gun icinde kendiliginden iyilesir. Travma, oral kontraseptifler, viral enfeksiyonlar, emosyonel stres, cerrahi ve dental girisimler HA ataklarini tetikleyebilirler (4, 11).

Tanida ilk ipucu C4 duzeylerindeki dusukluktur. C4 dusuklugu, tedavi edilmemis C1 inhibitor eksikliginde %100 sensitiftir. C1 inhibitor eksikliginden suphelenilen butun hastalarda C4 duzeyleri arastirilmalidir. C4 duzeyi normal ise genellikle C1 inhibitor duzeyine bakmaya gerek yoktur. C1 inhibitor duzeyleri olgularin %85'inde dusuktur. Fakat %15'inde ise normal seviyede olmasina ragmen, enzim fonksiyonel degildir. Ayrica karin agrisi olan olgularda radyolojik olarak barsak duvari odemi gosterilebilir. Histopatolojik incelemede lamina propriada sadece orta derecede inflamatuar hucre infiltrasyonu gozliner (7). Herediter angioodemin ayirici tanisinda akkiz C1 inhibitor eksikligi ile anjioodem dusunulmelidir (4).

Tedavide akut ataklarda C1 inhibitor infuzyonu kullanilirken, akut profilakside cerrahi girisimlerden once C1 inhibitor konsantresi, yoklugunda taze donmus plazma ile atenue androjenler ve antifibrinolitikler kullanilabilir. Uzun donem profilakside ise danazol, stanozolol ve sellikle cocuklarda oxandrolone gibi anabolik androjenler tercih edilmektedir (4,7,12). Androjenlere bagli kilo alimi, virilizasyon, menstruel duzensizlik, karaciger fonksiyon bozuklugu, buyume geriligi, lipid profilinde bozukluk gorulebilir (7,13).

Daha az etkili olmakla birlikte eaminokaproik asit, traneksamik asit ve aprotinin gibi antifibrinolitik ajanlar da tedavide kullanilabilmektedir (14,15).

Ailevi Akdeniz Atesi (FMF) ise, tekrarlayici, sebebi bilinmeyen ve kalitimla aktarilan inflamatuar bir hastaliktir. Akut ates ataklari ve peritonit ile karakterizedir. Genellikle 5-15 yaslari arasinda baslar. Akut ataklar 24 saatten 48 saate kadar surer ve genellikle ayda 1-2 kere olusur. Hemen hemen butun ataklarda ates 39[degrees]-40[degrees]C ye kadar cikar ve birlikte karin agrisi mevcuttur (16).

Bu yazidaki aile bireylerine, ataklar halinde seyreden, 2-3 gun icinde kendiliginden gerileyen siddetli karin agrisi ve bu bulgunun ailesel sellik gostermesi nedeniyle FMF tanisi konulmustur. Fakat karin agrisina eslik eden deri bulgulari hicbir zaman dikkate alinmamistir. Aytica FMF tanisi da laboratuvar bulgusu ile desteklenmemistir. Biz, bu olgularda ataklar esnasinda ates yuksekligine, tam kan sayimi, akut faz reaktanlari ve sedimentasyon degerlerinde anormallige rastlamadik. Yapilan genetik arastirmada da FMF gen defekti gorulmedi. Bunlara ek olarak olgularin FMF tedavisinden de fayda gormemesi uzerine FMF tanisindan uzaklastik. Her iki hastaligin birlikte gorulme olasiligini dusunerek literaturu inceledik ve boyle bit birliktelik bildirilmedigini gorduk.

Sonuc olarak laboratuvar bulgulari, aile hikayesi ve danazol tedavisinden cevap alinmasi uzerine olgularin HA tanisi kesinlesmistir. Bu yazinin onemi ailenin uzun yillar FMF tanisi ile izlenmis ve yillarca tedavi edilmeye calisilmis olmasidir. Tum aile bireylerinin kolik tarzda karin agrilarinin olmasi bu taniyi dusundurmustur. Hatta bit aile bireyine apendektomi bile yapilmis oldugu anlasilmaktadir. Halbuki olgularin deri ve laboratuvar bulgulari dikkate alinsa idi bu taninin yanlis oldugu kolaylikla anlasilabilecekti. Literatur bilgilerinden apandisit, pankreatit, kolesistit, intestinal obstruksiyonlarve porfiri gibi hastaliklarin FMF'i taklit ettigi bilinmektedir. Herediter anjioodem de bu ayirici tanilar arasinda unutulmamalidir. Herediter anjioodemin nadir gorulmesi ve bu olgularin yillarca yanlis tani ve tedavi ile izlenmesi nedeniyle sunulmasini uygun gorduk.

Kaynaklar

(1.) Huang YT, Lin YZ, Wu HL et al: Hereditary angioedema: a family study. Asian Pac J Allergy Immunol 2005;23:227-33.

(2.) Chagas Kde N, Arruk VG, Andrade ME et al: Therapeutic approach of hereditary angioedema. Rev Assoc Med Bras 2004; 50:314-9.

(3.) Jimenez SN, Gomez VJ, Lopez TJ et al: Hereditary angioedema. a report of a case and literature review. Rev Alerg Mex 2006; 53:34-41.

(4.) Falco OB, Plewig G, Wolff HH et al: Dermatology. 2nd. Berlin, Springer Verlag 2000;1595-608.

(5.) Dewald G, Bork K: Missense mutations in the coagulation factor XII gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochemical and Biophysical Research Communications 2006;343:1286-9.

(6.) Davis AE 3rd: The pathogenesis of hereditary angioedema. Transfus Apher Sci 2003;29:195-203.

(7.) Compels MM, Lock RJ, Abinun M et al: C1 inhibitor deficiency consensus document. British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology 2005;139:379-94.

(8.) Bork K, Meng G, Staubach P et al: Hereditary C new findings concerning symptoms, affected organs and course. Am J Med 2006;119:267-74.

(9.) Gupta S, Yu F, Klaustermeyer WB: New-variant hereditary angioedema in three brothers with normal C1 esterase inhibitor level and function. Allergy 2004;59:557-9.

(10.) Hermann G, Schneider L, Krieg T et al: Efficacy of danazol treatment with the new variant of hereditary angioedema (HAE III). Br J Dermatol 2004;150:155-77.

(11.) Bouillet L, Ponard D, Drouet C et al: Angioedema and oral contraception. Dermatology 2003;206:106-9.

(12.) Church JA: Oxandrolone treatment of childhood hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:377-8.

(13.) Szeplaki G, Varga L, Valentin S et al: Adverse effects of danazol prophylaxis on the lipid profiles of patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2005;115:864-9.

(14.) Ritchie BC: Protease inhibitors in the treatment of hereditary angioedema. Transfus Apher Sci 2003;29:259-67.

(15.) Gonul M, Gul U Kulcu Cakmak S ve ark: Herdeiter anjioodemli bir aile. Turkiye Klinikleri 2006;16:72-5.

(16.) Bulur M: Ailevi Akdeniz Atesi. Temel Ic Hastaliklari. Ed. Ilicin G, Unal S, Biberoglu K, Akalin S, Suleymanlar G. Ankara, Guies Kitabevi, 1996;1586-8.

Gulben Sarici, Rafet Koca, Nilgun Solak Tekin, Hilmi Cevdet Altinyazar

Zonguldak Karaelmas Universitesi Tip Fakutesi, Dermatoloji Anabilim Dali, Zonguldak, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Rafet Koca, Zonguldak Karaelmas lhiversitesi Tip Fakultesi, Dermatoloji Anabilim Dali, Zonguldak, Turkiye E-posta: [e-mail] Gelis Tarihi/Received: 09.04.2007 Kabul Tarihi/Accepted: 21.06.2007